Intraartikulärer Schmerz bei Gonarthrose: Ein Fallbericht über eine stark erhöhte Expression der Cathepsine in Chondrozyten

Zusammenfassung

Studienziel und Hintergrund: Literaturdaten weisen den Cysteinproteasen neben den Matrixmetallproteasen eine wichtige Funktion für den Kollagenturnover zu. Sie werden von der pharmazeutischen Industrie zunehmend als Targets für die therapeutische Intervention bei solchen degenerativen Gelenkerkrankungen angesehen, die mit einem massiven Verlust der organischen Grundsubstanz des Knorpels einhergehen. Ziel der Studie war es zu überprüfen, ob bei einer Gruppe von Patienten, die wegen Kniegelenksarthrosen eine Totalendoprothese erhielten, die Aktivität der Cysteinproteasen in Chondrozyten auffällig erhöht war. Methoden und Ergebnisse: Vorgestellt wird hier der Fall einer 69-jährigen Patientin, die wegen erheblicher Schmerzsymptomatik bei vordergründiger Retropatellararthrose mit einer Knie-Totalendoprothese versorgt wurde. Dabei unterschied sich jedoch ihr klinisches Bild in seiner Schwere nicht auffällig von denen der übrigen Patienten des Kollektivs (n = 30), die ebenfalls eine Knie-Totalendoprothese erhielten. Isolierte Chondrozyten aus dem Knorpelresektat der Patientin zeigten eine im Vergleich zum gesamten Patientenkollektiv signifikant erhöhte Expression der Cathepsin mRNA und der entsprechenden Enzymaktivitäten. Außerdem waren mRNA und Protein des endogenen Inhibitors dieser Proteasen, Cystatin c, nahezu nicht nachweisbar. Schlussfolgerung: Der Befund stellt die essenzielle Beteiligung der Cysteinproteasen am Kollagenturnover und damit auch den in Entwicklung befindlichen therapeutischen Ansatz infrage.

Abstract

Aim and Background: Cysteine proteases as cathepsins K and L as well as matrix metalloproteases are considered to be basically involved in collagen turnover. Degenerative joint diseases such as gonarthrosis are characterised by massive cartilage degradation mediated by increased activities of these proteases. These enzymes are, therefore, interesting targets for the treatment of painful arthritic joint diseases. The aim of these studies was to reconsider the hypothesis that cathepsin activities are enhanced in patients suffering from osteoarthritis. Method and Results: We report on a 69-year-old female suffering from severe pain due to predominant retropatellar arthrosis. The clinical symptoms of this patient did not significantly differ from that of 30 other patients who were involved in this study. All patients undergone an endoprosthetic knee joint replacement. During the operation we harvested cartilage probes and isolated the chondrocytes from the joint cartilage for determination of the mRNA and the activities of cathepsins B, H, K and L. Compared to chondrocytes isolated from the control patients we found the activity of cysteine proteases to be extremely enhanced in chondrocytes of this patient. Moreover, the concentration of cystatin c, an endogenous inhibitor of cathepsins, was not detectable. Conclusion: The results raise doubts on the predominant role of cysteine proteases in severe cartilage destruction.

Schlüsselwörter

Retropatellararthrose - Cathepsine - Gonarthrose - Chondrozyten - MMPs

Key words

retropatellar arthrosis - cathepsins - gonarthrosis - chondrocytes - MMPs

Literatur

• 1 Young A A, Smith M M, Smith S M, Cake M A, Ghosh P, Read R A, Melrose J, Sonnabend D H, Roughley P J, Little C B. Regional assessment of articular cartilage gene expression and small proteoglycan metabolism in an animal model of osteoarthritis.  Arthritis Res Ther. 2005;  7 R852-R861
• 2 Miosge N, Waletzko K, Bode C, Quondamatteo F, Schultz W, Herken R. Light and electron microscopic in-situ hybridization of collagen type I and type II mRNA in the fibrocartilaginous tissue of late-stage osteoarthritis.  Osteoarthritis Cartilage. 1998;  6 278-285
• 3 Li Z, Hou W S, Bromme D. Collagenolytic activity of cathepsin K is specifically modulated by cartilage-resident chondroitin sulfates.  Biochemistry. 2000;  39 529-536
• 4 Glasson S S, Askew R, Sheppard B, Carito B, Blanchet T, Ma H L, Flannery C R, Peluso D. et al . Deletion of active ADAMTS5 prevents cartilage degradation in a murine model of osteoarthritis.  Nature. 2005;  434 644-648
• 5 Mort J S, Billington C J. Articular cartilage and changes in arthritis: matrix degradation.  Arthritis Res. 2001;  3 337-341
• 6 Hellio Le Graverand M P, Eggerer J, Sciore P, Reno C, Vignon E, Otterness I, Hart D A. Matrix metalloproteinase-13 expression in rabbit knee joint connective tissues: influence of maturation and response to injury.  Matrix Biol. 2000;  19 431-441
• 7 Uusitalo H, Hiltunen A, Soderstrom M, Aro H T, Vuorio E. Expression of cathepsins B, H, K, L, and S and matrix metalloproteinases 9 and 13 during chondrocyte hypertrophy and endochondral ossification in mouse fracture callus.  Calcif Tissue Int. 2000;  67 382-390
• 8 Keyszer G, Redlich A, Haupl T, Zacher J, Sparmann M, Engethum U, Gay S, Burmester G R. Differential expression of cathepsins B and L compared with matrix metalloproteinases and their respective inhibitors in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a parallel investigation by semiquantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction and immunohistochemistry.  Arthritis Rheum. 1998;  41 1378-1387
• 9 Lang A, Horler D, Baici A. The relative importance of cysteine peptidases in osteoarthritis.  J Rheumatol. 2000;  27 1970-1979
• 10 Baici A, Lang A, Horler D, Kissling R, Merlin C. Cathepsin B in osteoarthritis: cytochemical and histochemical analysis of human femoral head cartilage.  Ann Rheum Dis. 1995;  54 289-297
• 11 Lecaille F, Kaleta J, Bromme D. Human and parasitic papain-like cysteine proteases: their role in physiology and pathology and recent developments in inhibitor design.  Chem Rev. 2002;  102 4459-4488
• 12 Mott J D, Werb Z. Regulation of matrix biology by matrix metalloproteinases.  Curr Opin Cell Biol. 2004;  16 558-564
• 13 Bigg H F, Rowan A D. The inhibition of metalloproteinases as a therapeutic target in rheumatoid arthritis and osteoarthritis.  Curr Opin Pharmacol. 2001;  1 314-320
• 14 Wiederanders B, Kaulmann G, Schilling K. Functions of propeptide parts in cysteine proteases.  Curr Protein Pept Sci. 2003;  4 309-326
• 15 Ruttger A, Mollenhauer J, Loser R, Gutschow M, Wiederanders B. Microplate assay for quantitative determination of cathepsin activities in viable cells using derivatives of 4-methoxy-beta-naphthylamide.  Biotechniques. 2006;  41 469-473
• 16 Swoboda B. Aspekte der epidemiologischen Arthroseforschung.  Orthopäde. 2001;  30 834-840
• 17 Bader R, Mittelmeier W, Steinhauser E. Versagensanalyse von Knieendoprothesen.  Orthopäde. 2006;  35 896-903
• 18 Schurigt U, Stopfel N, Huckel M, Pfirschke C, Wiederanders B, Brauer R. Local expression of matrix metalloproteinases, cathepsins, and their inhibitors during the development of murine antigen-induced arthritis.  Arthritis Res Ther. 2005;  7 R174-188
• 19 Kaneko M, Tomita T, Nakase T, Ohsawa Y, Seki H, Takeuchi E, Takano H, Shi K, Takahi K, Kominami E, Uchiyama Y, Yoshikawa H, Ochi T. Expression of proteinases and inflammatory cytokines in subchondral bone regions in the destructive joint of rheumatoid arthritis.  Rheumatology (Oxford). 2001;  40 247-255