Triglyceride - Bedeutung für die koronare Herzkrankheit

Hypertriglyceridämie

Indikationen der Behandlung. Nicht jede Erhöhung der Triglyceridkonzentration im Blut geht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher [1]. Zwei unbedingte Indikationen bestehen jedoch für die Behandlung erhöhter Triglyceridkonzentrationen:

die Prävention akuter Komplikationen, die bei Triglyceriden über 1000 mg/dl (11,3 mmol/l) auftreten können (z. B. eine akute Pankreatitis, Durchblutungsstörungen im Dünndarmbereich, eine lokale Peritonitis beiderseits im Oberbauch oder Angina pectoris), bestimmte Formen der Hypertriglyceridämie mit einem deutlich erhöhten Risiko für die KHK (dabei bestimmt nicht die Höhe der Triglyceride, sondern die Zusammensetzung der triglyceridreichen Lipoproteine das Risiko; ein Patient kann also mit 200 mg/dl [2,3 mmol/l] ein viel höheres Risiko haben als ein anderer Patient mit 800 mg/dl [9,1 mmol/l]).

VLDL. Die Höhe der Triglyceride wird von der Anzahl und der Zusammensetzung der in der Leber gebildeten Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) bestimmt (Abb. [1]). Wenn VLDL vermehrt oder in einer abnormen Zusammensetzung freigesetzt oder vermindert abgebaut werden, resultiert daraus eine Hypertriglyceridämie.

Abb. 1 Endogener Fettstoffwechsel. In der Leberzelle werden VLDL produziert und in die Blutbahn abgegeben. Sie werden dann an der Blutgefäßwand durch die Einwirkung eines Enzyms (Lipoproteinlipase) zu IDL abgebaut. Aus den IDL entstehen dann durch die hepatische Triglyceridlipase die LDL. Diese werden zu 60 - 70 % durch Bindung an bestimmte Aufnahmestellen, die LDL-Rezeptoren, die sich in nahezu allen Geweben des menschlichen Körpers finden, aus dem Blut entfernt. Ein variabler Anteil der im Blut vorhandenen LDL wird aber nicht über LDL-Rezeptoren verstoffwechselt, sondern in Makrophagen eingeschleust. Dies ist ein wichtiger Mechanismus für die Entwicklung der Schaumzellen und damit der Atherosklerose.

Formen und kardiovaskuläres Risiko. Folgende Formen der Hypertriglyceridämie können unterschieden werden:

familiäre Hypertriglyceridämie, familiäre kombinierte Hyperlipidämie, familiäre Dysbetalipoproteinämie, sporadische Hypertriglyceridämie, metabolisches Syndrom, sekundäre Formen.

Hypertriglyceridämien mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko sind die familiäre kombinierte Hyperlipidämie (aufgrund abnormer Zusammensetzung der VLDL und der LDL) und die familiäre Dysbetalipoproteinämie (manchen Ärzten als Typ-III-Hyperlipoproteinämie vertrauter) wegen der Anreicherung von Abbauprodukten triglyceridreicher Lipoproteine. Auch das metabolische Syndrom hat ein deutlich erhöhtes Risiko aufgrund des teilweise durch die Hypertriglyceridämie verursachten niedrigen HDL-Cholesterins, der Anreicherung von VLDL-Remnants und des Auftretens kleiner, dichter LDL. Die Risikobeurteilung der anderen Formen muss jeweils im Einzelfall getroffen werden.

Die Diagnose Hypertriglyceridämie reicht daher zur Risikobeurteilung nicht aus, es muss die exakte Diagnose gestellt werden.

Dies spiegelt sich auch in den Ergebnissen prospektiver Kohortenstudien wider, in denen die Höhe der Triglyceridkonzentration nur sehr selten eindeutig als unabhängiger Risikofaktor für die KHK identifiziert werden konnte [2] [3] [4] [5]. Zum einen verändern verschiedene triglyceridreiche Lipoproteine unterschiedlich den Fettstoffwechsel, zum anderen besteht eine ausgeprägte Abhängigkeit zur Nahrungsaufnahme. Ab etwa 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme kommt es zum unterschiedlich ausgeprägten Anstieg der Triglyceride [6]. Wenn bedacht wird, dass die von Tag-zu-Tag-Schwankung der Triglyceride bei Konzentrationen um 200 mg/dl bei etwa 250 % liegt, wird klar, dass prospektive Kohortenstudien zur kardiovaskulären Bedeutung von Triglyceriden nur eine sehr geringe Aussagekraft haben können (Abb. [2]). Diese Problematik wird durch zwei aktuelle prospektive Kohortenstudien verdeutlicht, in den sich keine Beziehung des kardialen Risikos zur Nüchtern-Triglyceridkonzentration zeigte, hingegen jedoch zu den postprandialen Triglyceriden [7] [8] Eine positive Familienanamnese für KHK kann Hinweis auf die Atherogenität familiärer Triglyceridstoffwechselstörungen sein.

Abb. 2 Spontanverlauf der Triglyceride bei einer Frau. Die stark schwankenden Werte von Woche zu Woche zeigen die Problematik der Triglyceridmessung und bei der Durchführung prospektiver Kohortenstudien.

Literatur

• 1 Brunzell J D. Clinical practice. Hypertriglyceridemia.  N Engl J Med. 2007;  357 1009-1017
• 2 Austin M A, Hokanson J E, Edwards K L. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor.  Am J Cardiol. 1998;  81 7B-12B
• 3 Miller M, Seidler A, Moalemi A, Pearson T A. Normal triglyceride levels and coronary artery disease events: the Baltimore Coronary Observational Long-Term Study.  J Am Coll Cardiol. 1998;  31 1252-1257
• 4 Jeppesen J, Hein H O, Suadicani P, Gyntelberg F. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study.  Circulation. 1999;  97 1029-1036
• 5 Hokanson J E, Austin M A. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies.  J Cardiovasc Rsik. 1996;  3 213-219
• 6 Eberly L E, Stamler J, Neaton J D. Relation of triglyceride levels, fasting and nonfasting, to fatal and nonfatal coronary heart disease.  Arch Intern Med. 2003;  163 1077-1083
• 7 Bansal S, Buring J E, Rifai N, Mora S, Sacks F M, Ridker P M. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of coronary events in women.  JAMA. 2007;  298 309-316
• 8 Nordestgaard B G, Benn M, Schnohr P. Tybjaerg-Hansen A. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women.  JAMA. 2007;  298 299-308
• 9 Brunzell J D, Albers J J, Chait A. et al . Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia.  J Lipid Res. 1983;  24 147-155
• 10 Hopkins P H, Heiss G, Ellison R C. et al . Coronary artery disease in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia: a case-control comparison from the National Heart, Lung and Blood Institute Family Heart Study.  Circulation. 2003;  108 519-523
• 11 Richter W O. Chylomicronemia and chylomicronemia syndrome. In: Gotto AM, Mancini M, Richter WO, Schwandt P (Hrsg.) Treatment of Severe Dyslipoproteinemia in the Prevention of Coronary Heart Disease. Basel; Karger 1992: 164-173
• 12 Smelt A H, de Beer F. Apolipoprotein E and familial dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical, and genetic aspects.  Semin Vasc Med. 2004;  4 249-257
• 13 Ayyobi A F, McGladdery S H, McNeely M J. et al . Small, dense LDL and elevated apolipoprotein B are the common characteristics for the three major lipid phenotypes of familial combined hyperlipidemia.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;  23 1289-1294
• 14 Georgieva A M, van Greevenbrock M M, Krauss R M. et al . Subclasses of low-density lipoprotein and very low-density lipoprotein in familial combined hyperlipidemia: relationship to multiple lipoprotein phenotype.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;  24 744-749
• 15 Zambon A, Brown B G, Deeb S S, Brunzell J D. Genetics of apolipoprotein B and apolipoprotein A-I and premature coronary artery disease.  J Intern Med. 2006;  259 473-480
• 16 Genest Jr J J, Martin-Munley S S, McNamara J R. et al . Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease.  Circulation. 1992;  85 2025-2033
• 17 Austin M A, Brunzell J D, Fitch W L, Krauss R M. Inheritance of low density lipoprotein subclass patterns in familial combined hyperlipidemia.  Arteriosclerosis. 1990;  10 520-530
• 18 Hokanson J E, Austin M A, Zambon A, Brunzell J D. Plasma triglyceride and LDL heterogeneity in familial combined hyperlipidemia.  Arterioscler Thromb. 1993;  13 427-433
• 19 Howard B V. Insulin resistance and lipid metabolism.  Am J Cardiol. 1999;  84 28J-32J
• 20 Semenkovich C F. Insulin resistance and atherosclerosis.  J Clin Invest. 2006;  116 1813-1822
• 21 Richter W O, Eckardstein A von. Fettstoffwechsel. In: Siegenthaler W, Blum H (Hrsg.) Klinische Pathophysiologie, 9. Auflage. Stuttgart; Thieme 2006
• 22 Grundy S M, Cleeman J I, Merz C NE. et al . Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Treatment Panel III Guidelines.  Circulation. 2004;  110 227-229
• 23 Välimäki M, Taskinen M-R, Ylikahri R. et al . Comparison of the effects of two different doses of alcohol on serum lipoproteins, HDL-subfractions and apolipoproteins A-I and A-II: a controlled study.  Eur J Clin Invest. 1988;  18 472-480
• 24 Savolainen M J, Baroana E, Leo M A, Lieber C S. Pathogenesis of the hypertriglyceridemia at early stages of alcoholic liver injury in the baboon.  J Lipid Res. 1986;  27 1073-1089
• 25 Grunnet N, Kondrup J. The effect of ethanol on the ß-oxidation of fatty acids.  Alcohol Clin Exp Res. 1986;  10 64S-68S
• 26 Mensink R P, Zock P L, Kester A DM, Katan M B. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials.  Am J Clin Nutr. 2003;  77 146-1155
• 27 Mittendorfer B, Sidossis L S. Mechanism for the increase in plasma triacylglycerol concentrations after consumption of short-term, high-carbohydrate diets.  Am J Clin Nutr. 2001;  73 892-899
• 28 de Lany J P, Windhauser M M, Champagne C M, Bray G A. Differential oxidation of individual fatty acids in humans.  Am J Clin Nutr. 2000;  72 905-911
• 29 Bach A C, Ingenbleek Y, Frey A. The usefulness of dietary medium-chain triglycerides in body weight control: fact or fancy?.  J Lipid Res. 1997;  37 708-726
• 30 Harris W S. n-3 fatty acids and lipoproteins: comparison of results from human and animal studies.  Lipids. 1996;  31 243-252
• 31 Calabresi L, Donati D, Pazzucconi F, Sirtori C R, Franceschini G. Omacor in familial combined hyperlipidemia: effects on lipids and low density lipoprotein subclasses.  Atherosclerosis. 2000;  148 387-396
• 32 Pschierer V, Richter W O, Schwandt P. Primary chylomicronemia in patients with severe familial hypertriglyceridemia responds to long-term treatment with n-3 fatty acids.  J Nutr. 1995;  125 1490-1495
• 33 Schoonjans K, Watanabe M, Suzuki H. et al . Induction of the acyl-coenzyme A synthetase gene by fibrates and fatty acids is mediated by a peroxisome proliferator response element in the C promoter.  J Biol Chem. 1995;  270 19 269-19 276
• 34 Martin G, Schoonjans K, Lefebvre A-M, Staels B, Auwerx J. Coordinate regulation of the expression of the fatty acid transport protein and acyl-CoA synthetase genes by PPAR α and PPAR γ activators.  J Biol Chem. 1997;  272 28.210-28.217
• 35 Lefebvre A-M, Peinado-Onsurbe J, Leitersdorf I. et al . Regulation of lipoprotein metabolism by thiazolidindiones occurs through a distinct but complementary mechanism relative to fibrates.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;  17 1756-1764
• 36 Montori V M, Farmer A, Wollan P C, Dinneen S F. Fish oil supplementation in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2000;  23 1407-1415
• 37 Chajek-Shaul T, Berry E M, Ziv E. et al . Smoking depresses adipose lipoprotein lipase response to oral glucose.  Eur J Clin Invest. 1990;  20 299-304
• 38 Richter W O, Schwandt P. Medikamentöse Therapie von Fettstoffwechselstörungen. In: Schwandt P, Richter WO, Parhofer KG Handbuch der Fettstoffwechselstörungen. Stuttgart; Schattauer 2001: 436-527
• 39 Rubins H B, Robins S J, Collins D. et al . Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol.  N Engl J Med. 1999;  341 410-418
• 40 Otvos J D, Collins D, Freedman D S. et al . Low-density lipoprotein and high-density lipoprotein particle subclasses predict coronary events and are favorably changed by gemfibrozil therapy in the Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial.  Circulation. 2006;  113 1556-1563
• 41 DAIS Study Group . Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: The Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study.  Lancet. 2001;  357 905-910
• 42 Keech A, Simes R J, Barter P. et al . Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study).  Lancet. 2005;  366 1849-1861