Der Nuklearmediziner 2008; 31(2): 178-189
DOI: 10.1055/s-2008-1004781
Neue Therapieverfahren in der Nuklearmedizin

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Radionuklidtherapie von Skelettmetastasen

Radionuclide Therapy of Bone MetastasesH. Palmedo1 , J. Bucerius1
  • 1Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin; Universitätsklinikum Bonn
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Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
05. Juni 2008 (online)

Zusammenfassung

Viele Tumorerkrankungen (z. B. Prostata- und Mammakarzinom) führen zu einer behandlungsbedürftigen Knochenmetastasierung. Die Radionuklidtherapie sollte frühzeitig beim Auftreten einer ossär bedingten Schmerzsymptomatik und positivem Speicherverhalten in der Szintigrafie eingesetzt werden. Eine Kombination von perkutaner Radiatio und systemischer Radionuklidgabe ist häufig sinnvoll und klinisch ohne Probleme durchführbar. Beim hormonrefraktären Prostatakarzinom mit ossären Metastasen kommt die Radionuklidtherapie zunehmend als Antitumorbehandlung auch bei asymptomatischen Patienten in der Regel unter Studienbedingungen zum Einsatz. Neue Therapieansätze haben in randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-II-Studien gezeigt, dass das progressionsfreie Intervall und die Überlebenszeit signifikant verlängert werden können. Neue Therapieprotokolle zur Antitumorbehandlung stellen die simultane Gabe von Chemotherapeutika und Radionukliden dar. Durch eine Reduzierung der Dosis der Chemotherapie (Low-dose-Chemotherapie) werden die Nebenwirkungen in dem für die Radionuklidtherapie typischen, niedrigen Toxizitätsbereich gehalten. Auf der anderen Seite bewirkt das Zusammenspiel von Chemo- und Radiopharmazeutikum durch das Hervorrufen einer Radiosensibilität der Tumorzellen einen gesteigerten tumoriziden Effekt. Ein weiterer, innovativer Ansatz ist die Mehrfachapplikation eines Nuklids in definierten Zeitabständen, mit dem Ziel, durch eine höhere Strahlendosis Tumorzellen abzutöten. Die Nebenwirkungsrate dieser neuen Therapieprotokolle kann als moderat eingestuft werden, sodass nach Ausschöpfung der Standardtherapien beim hormonrefraktären Prostatakarzinom die Radionuklidtherapie auch nach den neuen Protokollen in der klinischen Versorgung der Patienten Anwendung finden sollte. Eine entsprechend große Erfahrung bei der Durchführung der Therapie und der Auswahl der Patienten muss jedoch gewährleistet sein. Die Durchführung einer randomisierten Phase-III-Studie zum Nachweis der Verlängerung des progressionsfreien Intervalls und der Überlebenszeit durch die Radionuklidtherapie steht noch aus.

Abstract

Many tumors (like prostate- and breast cancer) induce osseous metastases that need to be treated. Bone targeted radionuclide therapy should be performed at an early stage in patients with painful bone metastases and scintigraphically positive lesions. The combination of external beam irradiation and systemic administration of radionuclides is often advantageous and can be performed without clinical problems. In patients with hormone-refractory prostate cancer and bone metastases, radionuclide therapy is increasingly performed as antitumor treatment for asymptomatic patients in clinical trials. By randomised, controlled clinical phase-II studies, it has been shown that new therapy regimens can prolongue the progressionfree interval and overall survival. New protocols that have been proposed represent the simultaneous application of chemotherapy and radionuclides. Side effects of such protocols are kept within a low toxicity level by reducing the dose of the chemotherapeutic agent (low-dose-chemotherapy). This combined therapy approach, however, is able to generate a radiosensitive state in the tumor cells resulting in an increased tumoricide efficiency of radionuclides. A different, innovative approach is the administration of multiple radionuclide injections at defined time intervals aiming at killing tumor cells with higher radiation doses. Side effects of these new treatment regimens can be scored as moderate. Consequently, in hormone-refractory prostate cancer patients, such new protocols should be considered as an alternative treatment option after standardised therapy regimens have been accomplished. In this situation, extensive experience for treating and selecting appropriate patients is crucial. A randomised pase-III study for the prove of an increased progression-free interval and overall-survival by radionuclide therapy is still missing.

Literatur

  • 1 Akerley W, Butera J, Wehbe T, Noto R, Stein B, Safran H, Cummings F, Sambandam S, Maynard J, Di Rienzo G, Leone L. A multiinstitutional, concurrent chemoradiation trial of strontium-89, estramustine, and vinblastine for hormone refractory prostate carcinoma involving bone.  Cancer. 2002;  94 1654-1560
  • 2 Anderson P M, Wiseman G A, Dispenzieri A, Arndt C A, Hartmann L C, Smithson W A, Mullan B P, Bruland O S. High-dose samarium-153 ethylene diamine tetramethylene phosphonate: low toxicity of skeletal irradiation in patients with osteosarcoma and bone metastases.  J Clin Oncol. 2002;  20 189-196
  • 3 Baud C, Boivin G. Periosteocytic remodelling in the vinicity of bone metastases. In: Donath A, Courvoisier B (eds). Bone and tumours. Bern 1980; 280-298
  • 4 Baziotis N, Yakoumakis E, Zissimopoulos A, Geronicola-Trapali X, Malamitsi J, Proukakis C. Sr-89 chloride in the treatment of bone metastases from breast cancer.  Oncology. 1998;  55 377-381
  • 5 Besson J M, Chaouch A. Peripheral and spinal mechanisms of nociception.  Physiol Rev. 1987;  67 167-186
  • 6 Bishayee A, Rao D V, Srivastava S C, Bouchet L G, Bolch W E, Howell R W. Marrow-sparing effects of Sn-117m DTPA for radionuclide therapy of bone cancer.  J Nucl Med. 2000;  41 2043-2050
  • 7 Blake G M, Zivanovic M A, McEwan A J, Ackery D M. Sr-89 therapy: strontium kinetics in disseminated carcinoma of the prostate.  Eur J Nucl Med. 1986;  12 447-454
  • 8 Blake G M, Zivanovic M A, McEwan A J, Batty V B, Ackery D M. 89Sr radionuclide therapy: dosimetry and haematological toxicity in two patients with metastasising prostatic carcinoma.  Eur J Nucl Med. 1987;  13 41-46
  • 9 Blake G M, Zivanovic M A, Lewington V J. Measurements of the strontium plasma clearance rate in patients receiving Sr89 radionuclide therapy.  Eur J Nucl Med. 1989;  15 780-783
  • 10 Blake G M, Wood J F, Wood P J, Zivanovic M A, Lewington V J. 89Sr therapy: strontium plasma clearance in disseminated prostatic carcinoma.  Eur J Nucl Med. 1989;  15 49-54
  • 11 Blake G M, Zivanovic M A, Blaquiere R M, Fine D R, McEwan A J, Ackery D M. Strontium-89 therapy: measurement of absorbed dose to skeletal metastases.  J Nucl Med. 1988;  29 549-557
  • 12 Collins C, Eary J F, Donaldson G, Vernon C, Bush N E, Peterdorf S, Livingston R B, Gordon E E, Chapman C R, Appelbaum F R. Samarium-153-EDTMP in bone metastases of hormone refractory prostate carcinoma: a phase I / II trial.  J Nucl Med. 1993;  34 1839-1844
  • 13 de Klerk J MH, van Dijk A, van het Schip A D, Zonnenberg B A, van Rijk P P. Pharmacokinetics of Rhenium-186 after administration of Rhenium-186-HEDP to patients with bone metastases.  J Nucl Med. 1992;  33 646-651
  • 14 Eary J F, Collins C, Stabin M, Vernon C, Petersdorf S, Baker M, Hartnett S, Ferency S, Addison S J, Appelbaum F. Samarium-153-EDTMP biodistribution and dosimetry estimation.  J Nucl Med. 1993;  34 1031-1036
  • 15 Eisenberger M A, Simon R, O'Dwyer P J, Wittes R E, Friedman M A. A reevaluation of nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the treatment of prostatic carcinoma.  J Clin Oncol. 1985;  3 827-841
  • 16 Foley K M, Arbit E. The management of cancer pain. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer: principles and practice of oncology. 3rd ed. Lippinscott, Philadelphia 1989; 2064-2087
  • 17 Geldof A A, de Rooij L, Versteegh R T, Newling D W, Teule G J. Combination 186Re-HEDP and cisplatin supra-additive treatment effects in prostate cancer cells.  J Nucl Med. 1999;  40 667-671
  • 18 Gerson B D, Dorfman H D, Norman A, Mantius H J. Patterns of localization in osteosarcoma.  J Bone Joint Surg. 1972;  54 817-827
  • 19 Han S H, de Klerk J M, Tan S, van het Schip A D, Derksen B H, van Dijk A, Kruitwagen C L, Blijham G H, van Rijk P P, Zonnenberg B A. The PLACORHEN study: a double-blind, placebo-controlled, randomized radionuclide study with (186)Re-etidronate in hormone-resistant prostate cancer patients with painful bone metastases. Placebo Controlled Rhenium Study.  J Nucl Med. 2002;  43 1150-1156
  • 20 Han S H, Zonnenberg B A, de Klerk J M, Quirijnen J M, van het Schip A D, van Dijk A, Blijham G H, van Rijk P P. Re-186 HEDP in breast cancer patients with metastatic bone pain.  J Nucl Med. 1999;  40 639-642
  • 21 Hauswirth A E, Palmedo H, Dierke-Dzierzon C, Biersack H J, Krebs D. Pain therapy in multiple bone metastases in breast carcinoma.  Zentralbl Gynäkol. 1998;  120 83-86
  • 22 Hillner B E, Ingle J N, Berenson J R, Janjan N A, Albain K S, Lipton A, Yee G, Biermann J S, Chlebowski R T, Pfister D G. American society of clinical oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer.  J Clin Oncol. 2000;  18 1378-1391
  • 23 Holmes R A. [153Sm] EDTMP: a potential therapy for bone cancer pain.  Semin Nucl Med. 1992;  22 41-45
  • 24 Jacobs S C. Spread of prostatic cancer to bone.  Urology. 1983;  21 337-344
  • 25 Kaplan E, Fels I G, Kotlowski B R. Therapy of carcinoma of the prostate metastatic to bone with P-32 labeled condensed phosphate.  J Nucl Med. 1960;  1 1-13
  • 26 Ketring A R. 153Sm-EDTMP and 186Re-HEDP as bone therapeutic radiopharmaceuticals.  Nucl Med Biol. 1987;  14 223-232
  • 27 Knapp F F, Mirzadeh S, Beets A L, O'Doherty M, Blower P J, Verdera E S, Gaudiano J S, Kropp J, Guhlke J, Palmedo H, Biersack H J. Reactor-produced radioisotopes from ORNL for bone palliation.  Appl Radiat Isot. 1998;  49 309-315
  • 28 Kutzner J, Dähnert W, Schreyer T, Grimm W, Brod K H, Becker M. Yttrium-90 zur Schmerztherapie von Knochenmetastasen.  Nuklearmedizin. 1981;  20 229
  • 29 Laing A H, Ackery D M, Bayly R J, Buchanan R B, Lewington V J, McEwan A J, Macleod P M, Zivanovic M A. Strontium-89 chloride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy.  Br J Rad. 1991;  64 816-822
  • 30 Lewington V J, McEwan A J, Ackery D M, Bayly R J, Keeling D H, Macleod P M, Porter A T, Zivanovic M A. A prospective, randomised double-blind crossover study to examine the efficacy of Strontium-89 in pain palliation in patients with advanced prostace cancer metastatic to bone.  Eur J Cancer. 1991;  27 954-958
  • 31 Lewington V J. Targeted radionuclide therapy for bone metastases.  Eur J Nucl Med. 1993;  20 66-74
  • 32 McEwan A JB, Amyotte G A, McGowan D G, MacGillivray J A, Porter A T. Retrospective analysis of the cost effectiveness of treatment with Metastron (Strontium-89 chloride) in patients with prostate cancer metastatic to bone.  Nucl Med Commun. 1994;  15 567-571
  • 33 Maxon H R, Deutsch E A, Thomas S R. Re-186 (Sn)HEDP for treatment of multiple metastatic foci in bone: human biodistribution and dosimetric studies.  Radiology. 1988;  166 501-507
  • 34 Mense S. Sensitization of group IV muscle receptors to bradykinin by 5-hydroxytryptamine and prostaglandin E2.  Brain Res. 1981;  225 95-105
  • 35 Mertens W C, Porter A T, Reid R H, Powe J E. Strontium-89 and low-dose infusion cisplatin for patients with hormone refractory prostate carcinoma metastatic to bone: a preliminary report.  J Nucl Med. 1992;  33 1437-1443
  • 36 Mundy G R, Martin T J. Pathophysiology of Skeletal Complications of Cancer. In: Mundy GR, Martin TJ (eds). Physiology and Pharmacology of Bone. Springer, Berlin 1989; 41-44
  • 37 Nielsen O S, Munro A J, Tannock I F. Bone metastases: pathophysiology and management policy.  J Clin Oncol. 1991;  9 509-524
  • 38 Pagliaro L C, Delpassand E S, Williams D, Millikan R E, Tu S M, Logothetis C J. A Phase I / II study of strontium-89 combined with gemcitabine in the treatment of patients with androgen independent prostate carcinoma and bone metastases.  Cancer. 2003;  97 2988-2994
  • 39 Palmedo H, Bender H, Schomburg A, Grünwald F, Schoeneich G, Zamora P, Reichmann K, Dierke-Dzierzon C, Mallmann P, Biersack H J. Schmerztherapie mit Rhenium-186 HEDP bei multiplen Knochenmetastasen.  Nuklearmedizin. 1996;  35 63-67
  • 40 Palmedo H, Grünwald F, Wagner U, Kohler S, Krebs D, Biersack H J. Remission of bone metastases after combined chemotherapy and radionuclide therapy with Re-186 HEDP.  Clin Nucl Med. 1998;  23 501-504
  • 41 Palmedo H, Bender H, Dierke-Dzierzon C, Carl U M, Krebs D, Risse J, Biersack H J. Pain palliation with Rhenium-186 HEDP in breast cancer patients with disseminated bone metastases.  Clin Nucl Med. 1999;  24 643-648
  • 42 Palmedo H, Guhlke S, Bender H, Sartor J, Schoeneich G, Risse J, Grünwald F, Knapp F F, Biersack H J. Dose escalation study with rhenium-188 HEDP in prostate cancer patients with osseous metastases.  Eur J Nucl Med. 2000;  27 123-130
  • 43 Palmedo H, Rockstroh J K, Bangard M, Schliefer K, Risse J, Menzel C, Biersack H J. Painful multifocal arthritis: Therapy with rhenium-186-hydroxyethylidenediphosphonate (186Re-HEDP) after failed treatment with medication-initial results of a prospective study.  Radiology. 2001;  221 256-260
  • 44 Palmedo H, Manka-Waluch A, Albers P, Schmidt-Wolf I G, Reinhardt M, Ezziddin S, Joe A, Roedel R, Fimmers R, Knapp Jr F F, Guhlke S, Biersack H J. Repeated bone-targeted therapy for hormone-refractory prostate carcinoma: randomized phase II trial with the new, high-energy radiopharmaceutical rhenium-188 hydroxyethylidenediphosphonate.  J Clin Oncol. 2003;  21 2869-2875
  • 45 Paterson A HG. Bone metastases in breast cancer, prostate cancer and myeloma.  Bone. 1987;  8 (Suppl 1) 17-22
  • 46 Porter A T, McEwan A JB, Powe J E, Reid R, McGowan D G, Lukka H, Sathyanarayana J R, Yakemchuk V N, Thomas G M, Erlich L E. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of Strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;  25 805-813
  • 47 Quilty P M, Kirk D, Bolger J J, Dearnaley D P, Lewington V J, Mason M D, Reed N S, Russell J M, Yardley J. A comparison of the palliative effect of strontium 89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer.  Radiother Oncol. 1994;  31 33-40
  • 48 Quirijnen J MSP, Han S H, Zonnenberg B A, de Klerk J M, van het Schip A D, van Dijk A, ten Kroode H F, Blijham G H, van Rijk P P. Efficacy of Rhenium-186-HEDP in prostate cancer patients with metastatic bone pain.  J Nucl Med. 1996;  37 1511-1515
  • 49 Resch K. Der entzündliche Gelenkschmerz. In: Zimmermann M, Zeidler H, Ehlers H (Hrsg). Rheuma und Schmerz. Der Schmerz 1991 5 Suppl 1: 3-12
  • 50 Robinson R G. Sttrontium-89 precursor targeted therapy for pain relief of blastic metastatic disease.  Cancer. 1993;  72 3433-3435
  • 51 Schmidt R F. Physiologie und Pathophysiologie der Schmerzentstehung und Schmerzverarbeitung im Bewegungssystem.  In: Zimmermann M, Zeidler H, Ehlers H (Hrsg). Rheuma und Schmerz. Der Schmerz 1991 5 Suppl 1: 13-28
  • 52 Schoeneich G, Palmedo H, Dierke-Dzierzon C, Müller S C, Biersack H J. Palliative radionuclide therapy of painful bone metastases.  Scand J Urol Nephrol. 1997;  31 445-448
  • 53 Sciuto R, Festa A, Rea S, Pasqualoni R, Bergomi S, Petrilli G, Maini C L. Effects of low-dose cisplatin on 89Sr therapy for painful bone metastases from prostate cancer: a randomized clinical trial.  J Nucl Med. 2002;  43 79-86
  • 54 Serafini A N, Houston S J, Resche I, Quick D P, Grund F M, Ell P J, Bertrand A, Ahmann F R, Orihuela E, Reid R H, Lerski R A, Collier B D, McKillop J H, Purnell G L, Pecking A P, Thomas F D, Harrison K A. Palliation of pain associated with metastatic bone cancer using Samarium-153 Lexidronam: a double blind placebo-controlled trial.  J Clin Oncol. 1998;  16 1574-1581
  • 55 Singh A, Holmes R A, Farhangi M. Human pharmacokinetics of Samarium-153 EDTMP in metastatic cancer.  J Nucl Med. 1989;  30 1814-1818
  • 56 Strumpf M. Krebsschmerz. In: Zenz J, Jurna I (Hrsg). Lehrbuch der Schmerztherapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 1993; 427-436
  • 57 Tian J H, Zhang J M, Hou Q T, Oyang Q H, Wang J M, Luan Z S, Chuan L, He Y J. Multicentre trial on the efficacy and toxicity of single dose samarium-153 EDTMP as a palliative treatment for painful skeletal metastases in China.  Eur J Nucl Med. 1999;  26 2-7
  • 58 Tu S M, Millikan R E, Mengistu B, Delpassand E S, Amato R J, Pagliaro L C, Daliani D, Papandreou C N, Smith T L, Kim J, Podoloff D A, Logothetis C J. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial.  Lancet. 2001;  357 336-341
  • 59 Tu S M, Kim J, Pagliaro L C, Vakar-Lopez F, Wong F C, Wen S, General R, Podoloff D A, Lin S H, Logothetis C J. Therapy tolerance in selected patients with androgen-independent prostate cancer following strontium-89 combined with chemotherapy.  J Clin Oncol. 2005;  23 7904-7910
  • 60 Willis W D. The pain system. Karger, Basel 1985; 341-388
  • 61 Zimmermann M. Physiologie von Nozizeption und Schmerz. In: Zimmermann M, Handwerker HO (eds). Schmerz-Konzepte und ärztliches Handeln. Springer, Berlin 1984; 1-43

Prof. Dr. H. Palmedo

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