Morbus Fabry - Langzeitdaten bestätigen Wirksamkeit der Enzymersatztherapie auf die renale Schädigung

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Patienten mit Morbus Fabry haben eine deutlich reduzierte Lebenserwartung. Männer mit M. Fabry sterben verglichen mit der sonstigen Bevölkerung durchschnittlich 20 Jahre und Frauen 15 Jahre früher. Eine der primären Ursachen dieses vorzeitigen Todes sind renale Schädigungen. Die Nierenschädigungen treten oft bereits vor der Pubertät, zum Teil schon in der frühen Kindheit auf.

Hervorgerufen wird die renale Schädigung durch die fortschreitende Ablagerung von Globotriaosylceramid (Gb3) in endothelialen und epithelialen Glomeruluszellen, in der Bowman-Kapsel, den Epithelien der Henle-Schleife und im distalen Tubus. Die höchste Konzentration findet sich in Podozyten. Die intrazellulären Glykolipidablagerungen führen zu einer Parenchymschädigung und einem stufenweisen Verlust der renalen Funktion. Bereits bei Kindern und Jugendlichen mit M. Fabry zeigt sich dies klinisch in Mikroalbuminurie, Hyperfiltration und Gb3 im Urinsediment. Mit zunehmendem Lebensalter schreitet die Progression weiter fort.

Die überwiegende Mehrzahl aller Patienten (44% der Männer und 33% der Frauen) entwickelt eine Proteinurie und bei den meisten männlichen und einigen weiblichen Patienten führt dies im Laufe der Zeit zu einer Niereninsuffizienz. Das chronische Nierenversagen beginnt bei Männern durchschnittlich in einem Alter von 42 Jahren. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) sinkt dann im Mittel jährlich um 12,2 ml/Min ab. Unbehandelt führt die fortschreitend abnehmende Nierenfunktion zu einem terminalen Nierenversagen.

Signifikante Verbesserung der Kreatininclearance

Mit der Enzymersatztherapie (ERT) steht seit 2001 eine kausale Behandlung des M. Fabry zur Verfügung. Die ersten klinisch bedeutsamen Ergebnisse der ERT bei M. Fabry mit Agalsidase alfa (Replagal®, Shire Deutschland GmbH) wurden in einer randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie gezeigt. Die 26 Patienten erhielten Agalsidase alfa (0,2 mg/kg i.v. über 20 oder 40 Minuten alle zwei Wochen) über einen Zeitraum von sechs Monaten.

Nach der Enzymersatztherapie verringerten sich die Schmerzen signifikant und die schmerzabhängige Lebensqualität der Patienten stieg an. Die Nieren verbesserten sich strukturell: Der Anteil normaler Glomeruli nahm zu, der Anteil an Glomeruli mit mesangialer Aufweitung ab. Parallel erhöhte sich die Kreatininclearance. Diese Verbesserungen persistierten auch während des zwölfmonatigen Follow-ups und wurden auch dann erreicht, wenn die Patienten der initialen Plazebogruppe nach Abschluss der doppelblinden Behandlungsphase auf die ERT umgestellt wurden.

Langfristige Stabilisierung der Nierenfunktion

Mittlerweile ist der therapeutische Nutzen der ERT mit Agalsidase alfa bei Morbus Fabry durch umfangreiche Langzeitdaten bestätigt. Einen wichtigen Beitrag leistet hierzu FOS[1], eine internationale multizentrische Beobachtungsstudie, in die zurzeit schon über 1 500 Patienten mit Morbus Fabry eingeschlossen sind und in der die Langzeitwirkung von Agalsidase alfa sowie der natürliche Verlauf der Erkrankung bei unbehandelten Patienten beobachtet wird.

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die FOS-Studie wiesen 84% der Fabry-Patienten eine beeinträchtigte Nierenfunktion der Stadien II und III auf (eGFR 30-89 ml/Min/1,73 m² und/oder Proteinurie). Die ERT bewirkte bei Patienten mit leichter bis mäßig schwer beeinträchtigter Nierenfunktion eine deutliche Stabilisierung der glomerulären Filtrationsrate. Bei unbehandelten Patienten verschlechterte sich die Nierenfunktion im Unterschied dazu fortschreitend. Die Langzeitdaten sprechen dafür, dass sich die chronisch fortschreitende renale Insuffizienz durch Agalsidase alfa deutlich verlangsamt.

Fazit: Frühzeitige Behandlung schützt vor Organschäden

Die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie bei M. Fabry wird neben den Daten der Zulassungsstudien mittlerweile durch umfangreiche Langzeitdaten unterstützt. Wie die Gesamtheit dieser Daten bestätigt, verbessert die Enzymersatztherapie in der Frühphase der Nierenschädigung die Nierenfunktion und verlangsamt bei fortgeschrittener Nephropathie die Progression der renalen Schädigung bei M. Fabry.

Insbesondere bei frühem Therapiebeginn hat die Behandlung das Potenzial, Organschädigungen vorzubeugen und die mit der Erkrankung assoziierte Mortalität zu verbessern. Diese Daten fordern dazu auf, die Diagnose M. Fabry bei Patienten mit einer renalen Schädigung frühzeitig in Betracht zu ziehen und eine ERT sowie begleitende nephroprotektive Maßnahmen so früh wie möglich zu initiieren, bevor sich die zum Teil irreversiblen Organschädigungen manifestieren.

Ulla Satzger, Ostfildern

Quelle: Barbey F, Lidove O, Schwarting A. Fabry nephropathy: 5 years of enzyme replacement therapy - a short review. Nephrol Dial Transplant 2008; 1-9

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Shire Deutschland GmbH, Geschäftsbereich Human Genetic Therapies, Nürnberg

01 Fabry Outcome Survey

01 Fabry Outcome Survey