Dialyse aktuell 2008; 12(4): 258-261
DOI: 10.1055/s-2008-1081059
Markt und Forschung

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ˙ New York

Auch für die Prädialyse - Selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung in der Therapie des sHPT

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04 July 2008 (online)

 
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Der sekundäre Hyperparathyreoidismus (sHPT) ist eine therapeutische Herausforderung im Rahmen der chronischen Nierenerkrankung (CKD, "chronic kidney disease"). Unbehandelt birgt er ein hohes kardiovaskuläres Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko. Ein sHPT entwickelt sich ab dem CKD-Stadium 2 parallel mit der nachlassenden renalen 1,25-(OH)2-Vitamin-D-Bildung. Eine Supplementierung von Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) ist daher eine wichtige Therapiesäule. Behandlungsmöglichkeiten wie Calcitriol oder Alfacalcidol können jedoch bei fortschreitender Niereninsuffizienz oft nicht ausreichend hoch dosiert werden, um das Parathormon (PTH) zu supprimieren, ohne gleichzeitig die intestinale Kalzium- und Phosphatresorption zu forcieren.

Deswegen wurden speziell zur Therapie des sHPT selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (sVDRA) entwickelt. Seit 1998 steht in den USA und seit 2005 auch in Deutschland die Behandlung mit dem Wirkstoff Paricalcitol zur Verfügung, der gezielt an den parathyreoidalen Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) wirkt und weniger auf die intestinale Kalzium- und Phosphataufnahme bzw. auf die Freisetzung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen. So ist eine PTH-Senkung möglich, ohne klinisch relevante Hyperkalzämien oder Hyperphosphatämien [10], [12] auszulösen. Prospektive Studien bestätigen die signifikant geringere intestinale Kalziumaufnahme unter Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol [9] und zeigen, dass auch calcitriolresistente [8] und hyperphosphatämische Patienten [7] von einer Therapie mit dem sVDRA profitieren.

Paricalcitol wird in den K/DOQI[1]-Leitlinien ausdrücklich zur Therapie des 1,25-(OH)2-Vitamin-D-Mangels empfohlen, um den PTH-Serumspiegel zu senken, ohne dabei gleichzeitig die Kalzium- und Phosphatserumspiegel klinisch relevant zu beeinflussen. Das ist insbesondere für die Patienten von höchster Wichtigkeit, deren Kalzium- und/oder Phosphatwerte oberhalb der K/DOQI-Zielbereiche liegen.

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Überlebensvorteil durch selektive VDR-Aktivierung

Mehrere retrospektive Studien unterschiedlicher Arbeitsgruppen dokumentieren inzwischen eine verringerte Mortalität durch die Therapie mit dem sVDRA Paricalcitol. Teng et al. demonstrierten beispielsweise bereits 2003 an 67 399 Hämodialysepatienten einen Überlebensvorteil unter Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol (Abb. [1]; [13]). In einer anderen Patientenpopulation zeigten Kalantar-Zadeh et al. kurz darauf ebenfalls eine vergleichbare Reduktion der Mortalität unter Paricalcitol [5]. Der Überlebensvorteil war in beiden Studien unabhängig von den Ausgangs-PTH-, Kalzium- und Phosphatspiegeln.

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Abb. 1 Überlebensvorteil unter Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol nach [13]

Den Zusammenhang zwischen Mortalitätsrückgang bei US-amerikanischen Dialysepatienten kommentierte bereits der unabhängige USRDS[2]-Report aus dem Jahr 2005 als Ergebnis einer zunehmend verbesserten Behandlungsqualität von Dialysepatienten und nannte dabei explizit den selektiven Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator Paricalcitol (Zemplar®).

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Paricalcitoltherapie in der Praxis

Seit 2005 ist Paricalcitol als intravenöse Darreichungsform zur Therapie des sHPT bei Dialysepatienten in Deutschland erhältlich. Erste Daten einer sechsmonatigen Paricalcitolbehandlung unter Praxisbedingungen in Deutschland und Österreich wurden von Ketteler et al. als Zwischenergebnisse vorgestellt: 596 Patienten wurden erfasst, von denen 61,24 % (n = 365) bereits mit VDRA vortherapiert waren [6]. 90,4 % (n = 330) dieser vortherapierten Patienten wiesen zu Beobachtungsbeginn ein intaktes PTH (iPTH) über 300 pg/ml, also über dem K/DOQI-Zielbereich von 150-300 pg/ml, auf. Unter Paricalcitol kam es innerhalb von sechs Monaten zu einer hochsignifikanten iPTH-Senkung von im Median 547 auf 245 pg/ml (-52 %). Dabei stiegen Kalzium- und Phosphatspiegel nur gering an, im Mittel um 0,1 mmol/l, ohne jedoch die oberen K/DOQI-Grenzen zu erreichen.

Die Autoren werteten diese Ergebnisse als Bestätigung der hohen Effektivität und Sicherheit von Paricalcitol in der sHPT-Behandlung unter Praxisbedingungen, unabhängig von einer VDRA-Vorbehandlung. Paricalcitol war sowohl in der Umstellungs- als auch in der De-novo-Therapie sehr effektiv. Im Behandlungsverlauf über ein halbes Jahr konnte die Anfangsdosis von Paricalcitol deutlich reduziert werden. "Kontrollierte" Patienten (iPTH < 300 pg/ml) erhielten nach sechs Monaten eine mediane Wochendosis von lediglich 6,3 µg Paricalcitol.

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Effektive PTH-Senkung in der Dialyse- und Prädialysephase

Mit der deutschen Markteinführung der Paricalcitol Kapseln im April 2008 ist Paricalcitol nun nicht nur zur Prävention und Therapie des sHPT bei Hämodialyse(HD)-Patienten sondern auch bei Peritoneal(PD)-Patienten und Prädialysepatienten zugelassen. Paricalcitol Kapseln erwiesen sich dabei in klinischen Studien als genauso wirksam und sicher wie das intravenöse Präparat.

In der Prädialyse wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Paricalcitol an insgesamt 220 Patienten mit CKD-Stadium 3 und 4 in drei randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studien über sechs Monate verglichen [3]: Den primären Endpunkt, zwei aufeinanderfolgende Absenkungen vom Ausgangs-PTH um mehr als 30 %, erreichten 91 % der Patienten in der Paricalcitolgruppe, aber nur 13 % in der Placebogruppe (p < 0,001). Durch Paricalcitol wurde der PTH-Spiegel um 45 % gesenkt. 75 % aller Paricalcitolpatienten erzielten ein PTH < 110 pg/ml (K/DOQI-Zielwert in CKD-Stadium 4). Bezüglich der Häufigkeit von Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie, erhöhtem Kalzium-Phosphat-Produkt sowie Änderungen der glomerulären Filtrationsrate (GFR) unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.

Ross et al. wiederum verglichen die Wirkung von Paricalcitol Kapseln und Placebo an 88 PD- und HD-Patienten doppelblind und randomisiert über drei Monate [11]. Wie bei Coyne et al. galt als primärer Endpunkt eine zweimal aufeinanderfolgende PTH-Senkung um mehr als 30 % vom PTH-Ausgangswert. Dieses Ziel wurde in der HD- und auch in der PD-Gruppe unter Paricalcitol von signifikant mehr Patienten erreicht als unter Placebo (HD: 83 versus 16 %, PD: 100 versus 0 %; p < 0,001).

Zu einer dauerhaften PTH-Absenkung von mindestens 30 % kam es in den Paricalcitolgruppen ab der dritten Woche, wobei der Unterschied zur Placebogruppe schon nach der ersten Woche statistisch signifikant war. Mit Paricalcitol erreichten 72 % der Patienten ein PTH unter 300 pg/ml (mittleres initiales PTH: 721,4 pg/ml). In keiner Gruppe kam es zu klinisch relevanten Schwankungen der Kalzium- und Phosphatserumspiegel sowie des Kalzium-Phosphat-Produkts. Nebenwirkungsprofil und -rate der mit Paricalcitol Kapseln behandelten Patienten unterschieden sich in den Studien von Ross und Coyne nicht von dem der mit Placebo behandelten Patienten.

Gemäß der Studienlage sind Paricalcitol Kapseln als ebenso sicher und effektiv zu beurteilen wie die intravenöse Darreichungsform in der Therapie von Patienten mit sHPT. Eine Behandlung mit Paricalcitol Kapseln senkt die PTH-Werte, ohne die Phosphat- und Kalziumspiegel klinisch relevant zu beeinflussen. Mit den Kapseln ist außerdem erstmals eine frühzeitige Intervention mit selektiven VDRA möglich. Die Erwartungen an die neue therapeutische Option sind zu Recht hoch: Unter i.v.-Gabe konnte ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden und neuere Daten weisen darauf hin, dass dieser mit kardioprotektiven Effekten des Präparates erklärt werden könnte. Ein früherer Einsatz von Paricalcitol könnte bei Patienten mit sHPT also einen größeren Benefit hinsichtlich Mortalität und Morbidität mit sich bringen.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen

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Im Gespräch mit Dr. Christoph C. Haufe - Erwartungen und erste Erfahrungen mit den Paricalcitol Kapseln

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Christoph C. Haufe

? Die Paricalcitol Kapseln (Zemplar®) sind seit Anfang April auf dem Markt. Welche Patientengruppen werden von Ihnen die Kapseln erhalten? Gibt es schon erste Erfahrungen?

Dr. Christoph C. Haufe: Unser Team sammelt gerade die allerersten Erfahrungen mit diesem Präparat, das wir mit großem Interesse erwartet haben. Die wichtigsten Patientengruppen für die Kapseln sind natürlich jene, denen bisher Paricalcitol, da nur i.v. verfügbar, noch gar nicht gegeben werden konnte, also vor allem Peritonealdialysepatienten und Prädialysepatienten in fortgeschritteneren Stadien (v. a. CKD 4, eventuell auch CKD 3).

? Gibt es besondere Aspekte hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit von Paricalcitol?

Haufe: Paricalcitol ist per se teurer als nichtselektive VDRA. Objektiv bewerten kann man diese Kosten aber nur im Verlauf über mehrere Jahre, da es sich in der Regel um eine Dauertherapie handelt. Die Initialdosis im ersten Jahr liegt immer deutlich über der späteren Erhaltungsdosis. So konnte Llach in einer Untersuchung an Dialysepatienten, die zu Beginn ein calcitriolresistentes iPTH über 600 pg/ml hatten, zeigen, dass im Verlauf der Paricalcitolbehandlung die Erhaltungsdosis nicht nur reduziert werden kann, sondern sogar reduziert werden muss [8]. Zumeist resultierte eine Dosis von 1,5-3 µg pro Dialyse, um im K/DOQI-Zielbereich zu bleiben. Das entspricht tatsächlichen Tagestherapiekosten von 3,35-6,71 Euro. Auch bei einer ersten deutsch-österreichischen Paricalcitol-Anwendungsbeobachtung [6] konnte die Anfangsdosis von Paricalcitol nach sechs Monaten auf eine mediane Wochendosis von 6,3 µg reduziert werden.

Für eine umfassende Kosten-Nutzen-Bewertung sollte jedoch nicht nur der direkte Preis eines Medikaments betrachtet werden, sondern auch die Kosten, die durch die Therapie möglicherweise vermieden werden. Dazu zählen Kosten für Hospitalisierungen und die Therapie von Begleiterkrankungen. Es ist bekannt, dass ein schlecht eingestellter sHPT die Situation bezüglich der Komorbiditäten verschlechtert. Dobrez zeigte dazu positive Effekte von Paricalcitol auf die Morbidität von Hämodialysepatienten: Die Krankenhausaufenthalte waren unter Paricalcitol seltener und vor allem auch kürzer als unter Calcitirol [4]. Für die USA errechnete sich dadurch eine Einsparung von bis zu 11 000 Dollar pro Jahr und Patient.

? Welchen Nutzen erwarten Sie von der Therapie für die Patienten?

Haufe: In großen retrospektiven Studien wurden für die Patienten Überlebensvorteile unter Paricalcitol festgestellt. Ich hoffe, dass diese Daten in prospektiven Untersuchungen bestätigt werden und denke dabei an die PRIMO[3]-Studien bei Patienten in den CKD-Stadien 3 und 4 (PRIMO I) bzw. 5 (PRIMO II). Dann werden wir auch erfahren, wie groß der Anteil der in der Tat 100%igen Compliance-Kontrolle bei der intravenösen Verabreichung von Paricalcitol im Vergleich zu Paricalcitol Kapseln ist. Nach meiner Auffassung ist diese Compliance-Kontrolle ein wichtiger Faktor, aber er ist ganz bestimmt nicht der einzige, auf dem die Vorteile von Paricalcitol beruhen. Diese gehen nach pathophysiologischem Verständnis sicher über die PTH-Suppression selbst hinaus; man spricht von den sogenannten pleiotropen Effekten, beispielsweise auf die bei allen CKD-Patienten deutlich erhöhte kardiale und vaskuläre Morbidität und Mortalität.

? Inwiefern kann eine VDRA-Substitution zur Verbesserung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität beitragen?

Haufe: Typische Ursachen für kardiovaskuläre Komplikationen sind Gefäß- und Herzklappenverkalkungen, myokardiale Fibrose und diastolische Dysfunktion sowie insbesondere die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH). Diese ist bei Nierenkranken multifaktoriell verursacht: Hypertonie und Anämie sind ein Auslöser, nach neueren Erkenntnissen spielt vermutlich aber auch ein Mangel an Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA) eine Rolle. Vitamin-D-Rezeptoren finden sich unter anderem im Myokard. Außerdem wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) von der VDR-Aktivierung supprimiert. Fehlt diese Suppression, so entfaltet ein hoher Angiotensin-II-Spiegel negative Effekte.

Ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System führt nicht nur zum progredienten Nierenfunktionsverlust, sondern auch zu einer zunehmenden vaskulären und myokardialen Dysfunktion. Denn Angiotensin II ist ein Wachstumsfaktor, der vor allem zu einer hypertrophen Antwort in Gefäßmuskelzellen führt und zudem Entzündungsmediatoren fördert, die Fibrosierungen und andere Schäden induzieren. Die VDRA-Substitution könnte all dem entgegenwirken. Bodyak et al. zeigten tierexperimentell eine signifikante Abnahme der Reninaktiviät unter Paricalcitol, was die RAAS-Hemmung belegt; die LVH und die diastolische Dysfunktion nahmen unter Paricalcitol ebenfalls signifikant ab [2]. Nun werden diese Tierexperimente im Rahmen klinischer Studien überprüft.

? Also große Hoffnung auf die kardiovaskuläre Situation der Patienten…?

Haufe: Ja, diese Hoffnung besteht durchaus. Ich denke aber noch weiter: Da die Nierenerkrankung und deren Progredienz inzwischen unter Kardiologen als eigenständiger kardialer Risikofaktor gewertet wird, ist für Paricalcitol auch der in ersten Untersuchungen nachgewiesene antiproteinurische Effekt bedeutsam. Reduktion der Proteinurie heißt immer auch Progressionshemmung der Nierenerkrankung und ist daher ein wichtiges Therapieziel in der Prädialyse.

Eine erste Untersuchung von Agarwal et al. zeigt den signifikanten Rückgang der Proteinurie unter Paricalcitol - und zwar unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes und sogar bei Patienten, die bereits mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-Rezeptor-Blockern behandelt wurden (Abb. [2]; [1]). Diese Daten wurden retrospektiv erhoben. In der VITAL-Studie[4], einer großen prospektiven placebokontrollierten randomisierten Studie, sollen nun an proteinurischen Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie die Effekte von Paricalcitol auf die Proteinurie und andere Parameter untersucht und validiert werden.

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Abb. 2 Paricalcitol reduziert die Proteinurie, auch bei Patienten mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) nach [1]

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Literatur

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  • 02 Bodyak N . Ayus JC . Aichinger S . et al . Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals.  Proc Natl Acad Sci USA. 2007;  104 (43) 16810-16815
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  • 04 Dobrez DG . Mathes A . Amdahl M . et al . Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings.  Nephrol Dial Transplant. 2004;  19 (5) 1174-1181
  • 05 Kalantar-Zadeh K . Kuwae N . Regidor DL . et al . Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients.  Kidney Int. 2006;  70 (4) 771-780
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  • 09 Lund R et al. Poster SP607, 43rd ERA-EDTA, Glasgow, 2006. 
  • 10 Martin K . Gonzalez EA . Gellens M . et al . 19-Nor-1-alpha-25-dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodialysis.  J Am Soc Nephrol. 1998;  9 (8) 1427-1432
  • 11 Ross EA . Tian J . Abboud H . et al . Oral paricalcitol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients on hemodialysis or peritoneal dialysis.   Am J Nephrol. 2008;  28 97-106
  • 12 Sprague SM . Llach F . Amdahl M . et al . Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism.  Kidney Int. 2003;  63 (4) 1483-1490
  • 13 Teng M . Wolf M . Lowrie E . et al . Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy.  N Engl J Med. 2003;  349 (5) 446-456

01 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

02 United States Renal Data System

03 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity study

04 Selective VITamin D receptor activator for Albuminuria Lowering study

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Literatur

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01 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

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03 Paricalcitol benefits in Renal disease Induced cardiac MOrbidity study

04 Selective VITamin D receptor activator for Albuminuria Lowering study

 
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Abb. 1 Überlebensvorteil unter Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol nach [13]

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Christoph C. Haufe

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Abb. 2 Paricalcitol reduziert die Proteinurie, auch bei Patienten mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) nach [1]