Immunmetabolismus in der Sepsis

Der Immunmetabolismus umfasst die Wechselwirkungen zwischen Stoffwechselprozessen und Immunantwort – er spielt damit eine wichtige Rolle bei der Regulation von Entzündungsreaktionen und hat signifikanten Einfluss auf den Sepsisverlauf. Aber nicht nur die Immunreaktion beeinflusst die Stoffwechselwege, auch eine Modulation der Stoffwechselwege wirkt sich wiederum auf die Immunität der zugehörigen Zelle und damit den Zustand des Immunsystems aus.

Abstract

Immunometabolism is a fascinating field of research that investigates the interactions between metabolic processes and the immune response. This intricate connection plays a pivotal role in regulating inflammatory reactions and consequently exerts a significant impact on the course of sepsis. The proinflammatory response during an immune reaction is closely tied to a high energy demand in immune cells. As a result, proinflammatory immune cells rapidly require substantial amounts of energy in the form of ATP, necessitating a fundamental and swift shift in their metabolism, i.e., their means of generating energy. This entails a marked increase in glycolysis within the proinflammatory response, thereby promptly meeting the energy requirements and providing essential metabolic building blocks for the biosynthesis of macromolecules. Alongside glycolysis, there is heightened activity in the pentose phosphate pathway (PPP). The PPP significantly contributes to NADPH production within the cell, thus maintaining redox equilibrium. Elevated PPP activity consequently leads to an increased NADPH level, resulting in enhanced production of reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO). While these molecules are crucial for pathogen elimination, an excess can also induce tissue damage. Simultaneously, there are dual interruptions in the citric acid cycle. In the cellular resting state, the citric acid cycle acts as a sort of “universal processor”, where metabolic byproducts of glycolysis, fatty acid breakdown, and amino acid degradation are initially transformed into NADH and FADH2, subsequently yielding ATP. While the citric acid cycle and its connected oxidative phosphorylation predominantly generate energy at rest, it becomes downregulated in the proinflammatory phase of sepsis. The two interruptions lead to an accumulation of citrate and succinate within cells, reflecting mitochondrial dysfunction. Additionally, the significantly heightened glycolysis through fermentation yields lactate, a pivotal metabolite for sepsis diagnosis and prognosis. Conversely, cells in an anti-inflammatory state revert to a metabolic profile akin to the resting state: Glycolysis is attenuated, PPP is suppressed, and the citric acid cycle is reactivated. Of particular interest is that not only does the immune reaction influence metabolic pathways, but this connection also operates in reverse. Thus, modulation of metabolic pathways also modulates the immunity of the corresponding cell and thereby the state of the immune system itself. This could potentially serve as an intriguing avenue in sepsis therapy.

Kernaussagen

• Der Immunmetabolismus ist ein faszinierendes Forschungsfeld, das die Wechselwirkungen zwischen den Stoffwechselprozessen und der Immunantwort untersucht. Diese komplexe Verbindung spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulation von Entzündungsreaktionen und hat damit einen signifikanten Einfluss auf den Verlauf einer Sepsis.

• Die proinflammatorische Antwort bei einer Immunreaktion und in der Sepsis ist mit einem hohen Energieaufkommen der Immunzellen verbunden. Daher benötigen proinflammatorische Immunzellen sehr schnell und in großer Menge Energie in Form von ATP. Hierzu müssen sie ihren Metabolismus, also die Art, Energie zu erzeugen, grundlegend und blitzartig umstellen.

• Die Glykolyse wird in der proinflammatorischen Antwort deutlich gesteigert. Dadurch wird der Energiebedarf schnell gedeckt und wichtige metabolische Bausteine für die Biosynthese von Makromolekülen werden bereitgestellt.

• Neben der Glykolyse wird der Pentosephosphatweg (PPP) gesteigert. Der PPP ist maßgeblich für die Produktion von NADPH in der Zelle und damit für das Redoxgleichgewicht zuständig. Die gesteigerte Aktivität des PPP führt somit zu einer höheren NADPH-Konzentration, was zu einer erhöhten Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffmonoxid (NO) führt. Diese Moleküle sind einerseits zur Beseitigung von Pathogenen erforderlich, können aber im Übermaß auch Gewebeschäden verursachen.

• Gleichzeitig kommt es zu einer 2-fachen Unterbrechung im Zitratzyklus. Dieser ist im Ruhezustand der Zelle eine Art „Alles-Verwerter“, in dem die Stoffwechselprodukte der Glykolyse, des Fettsäure- und des Aminosäureabbaus zunächst zu NADH und FADH₂ und anschließend zu ATP umgewandelt werden.

• In Ruhe wird der Großteil der Energie der Zelle durch den Zitratzyklus bzw. die daran angeschlossene oxidative Phosphorylierung gewonnen. In der proinflammatorischen Phase der Sepsis ist der Zitratzyklus jedoch herunterreguliert, und durch die beiden Unterbrechungen kommt es zu einer Akkumulation von Zitrat und Succinat in den Zellen. Dies spiegelt sich in der sog. mitochondrialen Dysfunktion wider.

• Die stark gesteigerte Glykolyse erzeugt durch Gärung auch Laktat, einen wichtigen Metaboliten in der Sepsisdiagnostik und -prognose.

• Auf der anderen Seite kehren Zellen im antiinflammatorischen Zustand zu einem metabolischen Zustand ähnlich dem Ruhezustand zurück: Die Glykolyse wird gedrosselt, der PPP herunterreguliert und der Zitratzyklus reaktiviert.

• Besonders interessant ist, dass nicht nur die Immunreaktion die Stoffwechselwege beeinflusst, sondern diese Verbindung auch andersherum funktioniert. Eine Modifizierung der Stoffwechselwege beeinflusst daher auch die Immunität der zugehörigen Zelle und damit den Zustand des Immunsystems an sich. Dies könnte sich als ein interessanter Ansatzpunkt in der Sepsistherapie erweisen.

Schlüsselwörter

Immunmetabolismus - Sepsis - Stoffwechsel - Zitratzyklus - Pentosephosphatweg - Glykolyse - Proinflammation - Antiinflammation

Keywords

immunometabolism - sepsis - metabolism - citric acid cycle - pentose phosphate pathway - glycolysis - pro-inflammation - anti-inflammation

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
14. Februar 2024

• Literatur

• 1 Ewart HS, Somwar R, Klip A. Dexamethasone stimulates the expression of GLUT1 and GLUT4 proteins via different signalling pathways in L6 skeletal muscle cells. FEBS Lett 1998; 421: 120-124 (PMID: 9541032)
• 2 Morley JE, Thomas DR, Wilson MM. Cachexia: pathophysiology and clinical relevance. Am J Clin Nutr 2006; 83: 735-743 DOI: 10.1093/ajcn/83.4.735. (PMID: 16600922)
• 3 Müller NA, Kaegi-Braun N, Durmisi M. et al. Low T3 Syndrome on Admission and Response to Nutritional Support in Malnourished Medical Inpatients. J Clin Endocrinol Metab 2023; 108: e240-e248 DOI: 10.1210/clinem/dgac743. (PMID: 36546619)
• 4 Preiser JC, Ichai C, Orban JC. et al. Metabolic response to the stress of critical illness. Br J Anaesth 2014; 113: 945-954 DOI: 10.1093/bja/aeu187. (PMID: 24970271)
• 5 Bortolotti P, Faure E, Kipnis E. Inflammasomes in Tissue Damages and Immune Disorders After Trauma. Front Immunol 2018; 9: 1900 DOI: 10.3389/fimmu.2018.01900. (PMID: 30166988)
• 6 Man SM, Kanneganti TD. Regulation of inflammasome activation. Immunol Rev 2015; 265: 6-21 DOI: 10.1111/imr.12296. (PMID: 25879280)
• 7 Noris M, Remuzzi G. Overview of complement activation and regulation. Semin Nephrol 2013; 33: 479-492 DOI: 10.1016/j.semnephrol.2013.08.001. (PMID: 24161035)
• 8 Foley JH. Examining coagulation-complement crosstalk: complement activation and thrombosis. Thromb Res 2016; 141 (Suppl. 2) S50-S54 DOI: 10.1016/S0049-3848(16)30365-6. (PMID: 27207425)
• 9 Reis e Sousa C. Activation of dendritic cells: translating innate into adaptive immunity. Curr Opin Immunol 2004; 16: 21-25 DOI: 10.1016/j.coi.2003.11.007. (PMID: 14734106)
• 10 Azevedo LC. Mitochondrial dysfunction during sepsis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2010; 10: 214-223 DOI: 10.2174/187153010791936946. (PMID: 20509844)
• 11 Stumpf F, Keller B, Gressies C. et al. Inflammation and Nutrition: Friend or Foe?. Nutrients 2023; 15: 1159 DOI: 10.3390/nu15051159. (PMID: 36904164)
• 12 Rabinowitz JD, White E. Autophagy and metabolism. Science 2010; 330: 1344-1348 DOI: 10.1126/science.1193497. (PMID: 21127245)
• 13 Schetz M, Casaer MP, Van den Berghe G. Does artificial nutrition improve outcome of critical illness?. Crit Care 2013; 17: 302 DOI: 10.1186/cc11828. (PMID: 23375069)
• 14 He L, Zhang J, Zhao J. et al. Autophagy: The Last Defense against Cellular Nutritional Stress. Adv Nutr 2018; 9: 493-504 DOI: 10.1093/advances/nmy011. (PMID: 30032222)
• 15 Elke G, Hartl WH, Kreymann KG. et al. DGEM-Leitlinie: Klinische Ernährung in der Intensivmedizin – Kurzversion. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2019; 54: 63-73
• 16 Aleksandrova K, Koelman L, Rodrigues CE. Dietary patterns and biomarkers of oxidative stress and inflammation: A systematic review of observational and intervention studies. Redox Biol 2021; 42: 101869 DOI: 10.1016/j.redox.2021.101869. (PMID: 33541846)
• 17 Rahmel T, Hubner M, Koos B. et al. Impact of carbohydrate-reduced nutrition in septic patients on ICU: study protocol for a prospective randomised controlled trial. BMJ Open 2020; 10: e038532 DOI: 10.1136/bmjopen-2020-038532. (PMID: 32641340)
• 18 Watanabe M, Tozzi R, Risi R. et al. Beneficial effects of the ketogenic diet on nonalcoholic fatty liver disease: A comprehensive review of the literature. Obes Rev 2020; 21: e13024 DOI: 10.1111/obr.13024. (PMID: 32207237)
• 19 Barbaresko J, Rienks J, Oluwagbemigun K. et al. Dietary patterns associated with inflammatory biomarkers in a Northern German population. Eur J Nutr 2020; 59: 1433-1441 DOI: 10.1007/s00394-019-02000-w. (PMID: 31115681)
• 20 Mueckler M, Thorens B. The SLC2 (GLUT) family of membrane transporters. Mol Aspects Med 2013; 34: 121-138 DOI: 10.1016/j.mam.2012.07.001. (PMID: 23506862)
• 21 Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochemistry. 5. New York: Freeman; 2002
• 22 Gielkens HA, Verkijk M, Lam WF. et al. Effects of hyperglycemia and hyperinsulinemia on satiety in humans. Metabolism 1998; 47: 321-324 DOI: 10.1016/s0026-0495(98)90264-5. (PMID: 9500570)
• 23 Yao H, Fu X, Xu Q. et al. The macrophages regulate intestinal motility dysfunction through the PGE2 Ptger3 axis during Klebsiella pneumonia sepsis. Front Immunol 2023; 14: 1147674 DOI: 10.3389/fimmu.2023.1147674. (PMID: 37063880)
• 24 Faas MM, de Vos P. Mitochondrial function in immune cells in health and disease. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2020; 1866: 165845 DOI: 10.1016/j.bbadis.2020.165845. (PMID: 32473386)
• 25 Stentz FB, Kitabchi AE. Palmitic acid-induced activation of human T-lymphocytes and aortic endothelial cells with production of insulin receptors, reactive oxygen species, cytokines, and lipid peroxidation. Biochem Biophys Res Commun 2006; 346: 721-726 DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.05.159. (PMID: 16782068)
• 26 Xu R, Wang F, Yang H. et al. Action Sites and Clinical Application of HIF-1α Inhibitors. Molecules 2022; 27: 3426 DOI: 10.3390/molecules27113426. (PMID: 35684364)
• 27 Mejia-Barradas CM, Del-Rio-Navarro BE, Dominguez-Lopez A. et al. The consumption of n-3 polyunsaturated fatty acids differentially modulates gene expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha and gamma and hypoxia-inducible factor 1 alpha in subcutaneous adipose tissue of obese adolescents. Endocrine 2014; 45: 98-105 DOI: 10.1007/s12020-013-9941-y. (PMID: 23546614)
• 28 Woo YM, Shin Y, Lee EJ. et al. Inhibition of Aerobic Glycolysis Represses Akt/mTOR/HIF-1α Axis and Restores Tamoxifen Sensitivity in Antiestrogen-Resistant Breast Cancer Cells. PLoS One 2015; 10: e0132285 DOI: 10.1371/journal.pone.0132285. (PMID: 26158266)
• 29 Wang C, Yosef N, Gaublomme J. et al. CD5L/AIM Regulates Lipid Biosynthesis and Restrains Th17 Cell Pathogenicity. Cell 2015; 163: 1413-1427 DOI: 10.1016/j.cell.2015.10.068. (PMID: 26607793)
• 30 Mikkelsen ME, Miltiades AN, Gaieski DF. et al. Serum lactate is associated with mortality in severe sepsis independent of organ failure and shock. Crit Care Med 2009; 37: 1670-1677 DOI: 10.1097/CCM.0b013e31819fcf68. (PMID: 19325467)
• 31 Evans L, Rhodes A, Alhazzani W. et al. Executive Summary: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for the Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit Care Med 2021; 49: 1974-1982 DOI: 10.1097/CCM.0000000000005357. (PMID: 34643578)
• 32 Levy B, Gibot S, Franck P. et al. Relation between muscle Na+K+ ATPase activity and raised lactate concentrations in septic shock: a prospective study. Lancet 2005; 365: 871-875 DOI: 10.1016/S0140-6736(05)71045-X. (PMID: 15752531)