Das Aufklärungsgespräch mit Patienten über die Teilnahme an randomisierten Therapiestudien

In der klinischen Forschung gehören kontrollierte und pro-spektiv randomisierte Therapiestudien zu den effizientesten Instrumenten zur Erzielung eines gesicherten Erkenntnisgewinns. Die Etablierung und Optimierung zahlreicher Therapiekonzepte beruht auf der erfolgreichen Durchführung dieser Studien, und eine moderne evidenzbasierte Medizin beruft sich zu Recht auf ihre Ergebnisse. Beispielsweise in der modernen Onkologie werden nur wenige gesicherte und dauerhafte Fortschritte ohne randomisierte Studien erzielt. Unmittelbar offensichtliche Erfolge und Fortschritte, die keiner Überprüfung durch eine randomisierte Studie bedürfen (wie etwa die Einführung eines Chemotherapie-Protokolls zur Behandlung des Morbus Hodgkin durch Vinzenz de Vita), sind seltene Sternstunden. Insgesamt nicht weniger bedeutsam sind jedoch die viel häufigeren kleinen Schritte der Therapieoptimierung mit Verbesserungen der Prognose um einige Prozentpunkte, die insbesondere durch prospektiv randomisierte Therapiestudien erzielt werden können. Da aufgrund des jeweiligen wissenschaftlichen Kenntnisstandes nicht sicher bekannt ist, welche von zwei oder drei möglichen Therapien die beste ist, erfolgt eine zufällige (engl. random) Zuweisung des Patienten zu einer der möglichen und untersuchten Therapieformen (sog. Studienarm).

Argumente für die Bedeutung randomisierter Therapiestudien als unverzichtbares Instrument des wissenschaftlichen Erkenntnisgewinns sind vielfach dargelegt worden. Zusammenfassend münden sie in der Aussage, dass durch die zufällige, randomisierte Zuweisung von Patienten zu einer Therapieform individuelle Faktoren, die die Prognose unabhängig von der gewählten Therapie beeinflussen, nicht in die Therapieentscheidung eingehen, sondern vielmehr statistisch gleichermaßen auf die jeweiligen Therapiearme verteilt werden. Somit wird schließlich der eigene Wert der untersuchten Therapie in statistisch signifikanter Weise offensichtlich.

Beim Aufklärungsgespräch mit dem Patienten über die Teilnahme an einer randomisierten Therapiestudie stellt sich hier jedoch häufig ein Problem: die vielen Gründe für den hohen und unverzichtbaren wissenschaftlichen Wert der Studie interessieren den Patienten nicht, zumindest nicht an erster Stelle. Er will nicht der Wissenschaft dienen, sondern gesund werden. Das Konzept randomisierter Studien stößt nicht selten auf Unverständnis und Misstrauen. So äußern manche Patienten, es könne doch nicht sein, dass über eine lebensentscheidende Therapie durch einen Würfel entschieden werde. Man stelle sich vor, man konsultiere mit einem ernsten juristischen Problem einen Anwalt (im extremen Falle bedroht durch die Todesstrafe) und dieser würde nun erklären, es gäbe mehrere Strategien des Vorgehens und der Verteidigung, und da er überhaupt nicht wisse, welche die beste sei, wolle er würfeln. Dies habe den großen Vorteil, dass dann später in statistisch signifikanter Weise offensichtlich würde, welche Strategie zu den besten Erfolgen führe. Ein solches Vorgehen sei doch außerhalb der Medizin ganz undenkbar. Der Vertrauensverlust in die Medizin und ihre Ärzte (»I trust my lawyer more than I trust my doctor!«) und die niedrige Rekrutierungsrate in vielen klinischen Studien sei die natürliche Folge. Nun ist der genannte Vergleich bei näherem Hinsehen nicht angemessen und fair. Das Rechtssystem wird von Menschen geschaffen und gestaltet, die Biologie einer Erkrankung jedoch ist vorgegeben und nur annäherungsweise erfassbar und beeinflussbar. Dennoch wird im Bewusstsein der Patienten und in ihren Erwartungen an die Medizin hier kaum unterschieden.

Die nach umfassender Aufklärung erfolgte freie Zustimmung des Patienten zur Teilnahme an einer Therapiestudie gehört zu den wichtigsten ethischen und juristischen Voraussetzungen dafür, dass die Durchführung einer Studie zulässig ist und dafür, dass das Vertrauensverhältnis zwischen Arzt und Patient bewahrt wird. Dieser »Informed Consent« muss zweifelsohne auch die Tatsache der Randomisierung beinhalten. Die Zustimmung des Patienten wird jedoch kaum durch alleinigen Verweis auf die hohe wissenschaftliche Bedeutung der Studie zu erzielen sein. Viel wichtiger und für den Patienten zunächst von weitaus größerem Interesse ist die Frage, ob eine Teilnahme an einer randomisierten Therapiestudie auch für ihn selbst unmittelbar und nachvollziehbar Vorteile mit sich bringt.

Solche Vorteile sind nun tatsächlich vielfach gegeben, allerdings werden sie in Aufklärungsgesprächen meist zu wenig angesprochen. In schriftlichen Aufklärungstexten, die dem Patienten vor seiner Einwilligungserklärung ausgehändigt werden, fehlen diese Gedanken seltsamerweise meist vollständig, während der Wert der Studie für den wissenschaftlichen Fortschritt ausführlich dargelegt wird.

Im Folgenden werden Gedanken aufgeführt, die im Aufklärungsgespräch mit dem Patienten angesprochen werden können. Sie beinhalten Argumente dafür, dass eine Teilnahme an einer randomisierten Therapiestudie nicht nur dem Fortschritt der Wissenschaft dient, sondern ebenso auch für den Patienten konkrete Vorteile mit sich bringt.

Das Zufallsprinzip bei der Wahl der Therapie ist nicht selten außerhalb von Studien weitaus größer als innerhalb von Studien. In einer individualisierten Therapiesituation entscheidet nicht selten die von Zufällen bestimmte persönliche Therapieerfahrung des Arztes über die Art der Behandlung. Die zufällige Wahl eines bestimmten Arztes durch den Patienten und die zufällige Wahl des Fachgebietes, welches der Patient als erstes konsultiert, entscheiden in erheblichem Maße über die gesamte weitere Therapie. Das Zufallsprinzip bei der Wahl der Therapie ist also bei weitem keine Eigenart randomisierter Therapiestudien. Vielmehr ist es bei Studien mit lediglich zwei oder drei Therapiearmen häufig weitaus weniger wirksam als außerhalb von Studien. Innerhalb einer Studie erfolgt eine randomisierte Zuweisung zu einer Therapie nur, falls nach sorgfältiger Prüfung basierend auf allen verfügbaren wissenschaftlichen Daten für keinen Therapiearm ein voraussehbarer Vorteil gegeben bist, sondern Gleichwertigkeit vorliegt (sog. Nullhypothese). Ähnliche sorgfältige Prüfungen finden außerhalb von Studien bei persönlichen Therapieentscheidungen nur selten statt.

Ein gutes Studienprotokoll garantiert in jedem Therapiearm einen hohen Standard an medizinischer Versorgung. Voraussetzung für die Durchführung einer randomisierten Therapiestudie ist, dass nach derzeitigem Wissensstand für keinen Therapiearm ein voraussehbarer Vorteil gegeben ist. Jeder Therapiearm garantiert somit einen hohen Standard an medizinischer Versorgung, wobei möglicherweise bei einem Teil der Patienten sogar eine verbesserte Therapie zur Anwendung kommt. In jeden Therapiearm fließen umfangreiche Erfahrungen fachkundiger Ärzte und Wissenschaftler ein. Jedes Therapiekonzept, das in der Studie zur Anwendung kommt, wurde von wissenschaftlichen Gremien und von unabhängigen Experten (Ethikkommission) überprüft. Ähnliche fachkundige und sorgfältige Prüfungen finden außerhalb von Studien nur selten statt.

Komplikationen und Nebenwirkungen der Therapie werden innerhalb von Studien genauer erfasst und unmittelbar mit anderen fachkundigen Ärzten diskutiert. Bei klinischen Studien erfolgt in der Regel eine genaue Erfassung und Dokumentation von auftretenden Komplikationen und Nebenwirkungen der Therapie. Diese werden unmittelbar mit dem Studienleiter und mit Ärzten anderer teilnehmender Zentren, die Patienten in gleicher Weise behandeln, sowie in regelmäßigen Abständen bei Studientreffen diskutiert. Ein solcher schneller und strukturierter Erfahrungsaustausch findet außerhalb von Studien nur selten statt.

Neue Entwicklungen und Erkenntnisse finden in laufenden Studien meist unmittelbar Berücksichtigung. Sobald für einen Therapiearm in statistisch signifikanter Weise ein Vorteil evident wurde, wird eine laufende Studie beendet. Soweit wie möglich wird die als besser erkannte Therapie nun unmittelbar und häufig noch vor einer Publikation der Ergebnisse allen an der Studie teilnehmenden Patienten zugänglich gemacht. Werden im Verlauf einer Studie relevante Ergebnisse anderer Forschergruppen verfügbar, können auch diese neuen Daten zu einer Beendigung oder Modifikation der Studie führen. Durch die rasche Kommunikation von Daten bei Studientreffen und Kongressen, an denen die an Studien mitwirkenden Ärzte teilnehmen, kommen neue Erkenntnisse Patienten innerhalb von Studien häufig schneller zugute als Patienten außerhalb von Studien.

Eine etablierte Therapie ist keineswegs allein dadurch, dass sie seit langem durchgeführt wird, wirksam. Bei Patienten wie auch bei Ärzten stößt es gelegentlich auf großes Unverständnis, wenn im Rahmen einer randomisierten Studie in einem Behandlungsarm auf eine »etablierte« Therapie verzichtet wird. Dies ist insbesondere der Fall bei Studien mit Beobachtungsarm (Nullarm, Nulltherapie). Hier ist jedoch zu prüfen, ob überhaupt gesicherte Daten für den möglichen Nutzen der in Rede stehenden Therapie vorliegen. Die Geschichte der Medizin ist voll von Beispielen von Therapien, die die unkritische Akzeptanz ganzer Ärztegenerationen fanden, ohne dass ihre Wirksamkeit jemals geprüft wurde. Der bei zahlreichen Erkrankungen über lange Zeit geübte Aderlass ist eines der bekanntesten Beispiele. Kürzlich wurde über Forschungsergebnisse berichtet, die vermuten lassen, dass sowohl Bach als auch Mozart an den Folgen rüder medizinischer Behandlungsmethoden starben (Süddeutsche Zeitung, 22. August 2000). Frühere radikale chirurgische Verfahren zur Behandlung des Brustkrebses oder belastende, adjuvante Chemotherapien bei Patienten nach Exzision von malignen Melanomen gehören zu den Beispielen ungeprüft und über lange Zeit durchgeführter Therapien. Erst prospektiv randomisierte Studien zeigten, dass sich für die Behandelten keine Vorteile, sondern nur zusätzliche Morbidität und Risiken ergaben. Es ist nichts Ungewöhnliches, wenn bei einer kontrollierten Prüfung im Beobachtungsarm bessere Ergebnisse erzielt werden als im Behandlungsarm. Nicht nur der Verzicht auf eine Therapie, sondern auch die unkritische Durchführung einer Therapie birgt Risiken. Wird ein Patient bei der Randomisierung dem Beobachtungsarm zugeteilt, muss dies keinesfalls von Nachteil sein.

Eine neue Therapie ist keineswegs allein dadurch, dass sie neu ist, wirksam. Im Allgemeinen Bewusstsein wird »neu« oft gleichgesetzt mit »besser«; Neuigkeit gilt als Qualitätsmerkmal. In der Medizin stößt es nicht selten auf Unverständnis, wenn bei einer Studie einem Behandlungsarm eine neue und »vielversprechende« Therapie vorenthalten wird. Eine neue Therapie oder eine andere Dosierung eines bekannten Medikamentes können aber ebenso auch zu mehr Nebenwirkungen und Komplikationen bei gleicher oder sogar schlechterer Wirksamkeit führen. Wird ein Patient bei der Randomisation nicht der neuen Behandlungsform zugeteilt, muss dies keinesfalls von Nachteil sein.

Der Verzicht auf eine aktive Therapie im Beobachtungsarm bedeutet nicht den Verzicht auf eine intensive und sorgfältige ärztliche Begleitung. Beispielsweise bei Patienten nach Exzision von Tumoren, für die keine adjuvanten Therapien mit Wirksamkeitsnachweis zur Verfügung stehen, erfolgt die Evaluation potenziell wirksamer adjuvanter Therapien durch Therapiestudien mit Beobachtungsarm. Die Vorstellung, dass bei Zuteilung in den Beobachtungsarm trotz des Rezidivrisikos bei ihnen »nichts gemacht« werde, ist für Patienten oft nicht akzeptabel. Demgegenüber kann verdeutlicht werden, dass ärztliche Passivität oder gar ein Fehlen von Betreuung keinesfalls gegeben sind. Auch im Beobachtungsarm erfolgen engmaschige klinische Kontrollen, meist sorgfältiger und strukturierter als außerhalb von Studien. Tritt eine Progression der Erkrankung auf und wird eine Therapie nun sicher benötigt, wird sie sofort eingeleitet.

Die Teilnahme an einer kontrollierten Therapiestudie trägt zum wissenschaftlichen Fortschritt bei. Schließlich kann die Tatsache, dass die Teilnahme an einer Therapiestudie zur Verbesserung der medizinischen Kenntnisse in Hinblick auf später Erkrankte beiträgt, für den Patienten eine Hilfe sein. In der akuten Not der Erkrankung und in der Hoffnung auf eine jetzt verfügbare wirksame Therapie wird dieser Aspekt jedoch meist erst nachgeordnet von Interesse sein.

Ein Patient, der spürt, dass eine Therapiestudie nicht nur dem wissenschaftlichen Fortschritt, sondern ebenso auch ihm und seiner optimalen medizinischen Betreuung dient, wird seinem »Studienarzt« nicht mit Misstrauen, sondern mit Vertrauen begegnen. Vom Arzt verlangt das offene Gespräch mit dem Patienten über die mögliche Teilnahme an einer randomisierten Therapiestudie die Akzeptanz eines Paradigmenwechsels in der Medizin. So setzt die Aufklärung über eine mögliche Studienteilnahme zweifelsohne zunächst eine angemessene und in früheren Generationen nicht immer wirklich geübte Aufklärung über die Diagnose, Prognose und Therapiemöglichkeiten voraus. Und weiterhin erscheint ein Arzt, der offen über Sicheres und Unsicheres in der Medizin, über Gewusstes und Nicht-Gewusstes mit dem Patienten spricht, nicht mehr im paternalistisch geprägten Arztbild früherer Zeiten. Er beansprucht nicht mehr die Rolle des Allwissenden, der immer schon weiß oder autoritär entscheidet, was richtig für den Patienten ist, sondern findet vielmehr zu neuer Bescheidenheit. Im offenen und ehrlich geführten Aufklärungsgespräch über die Teilnahme an einer randomisierten Therapiestudie offenbart er den Stand des Wissens und zugleich des Nicht-Wissens der Medizin, er versichert sein ernstes und sorgfältiges Bemühen um die bestmögliche Therapie des jeweiligen Patienten entsprechend des derzeitigen Wissensstandes und sogleich sein Bemühen um einen Beitrag zum Voranbringen dieses Wissensstandes. Ein solches Aufklärungsgespräch führt nicht zu Misstrauen, sondern erscheint vielmehr als vertrauenstiftendes Element einer tragfähigen Beziehung zwischen Arzt und Patient.

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