Treatment of Refractory CMV-Infection Following Hematopoietic Stem Cell Transplantation with the Combination of Foscarnet and Leflunomide

Abstract

Background: Treatment of cytomegalovirus (CMV) disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is limited by toxicities of current antiviral drugs and the occurrence of drug resistant strains. Leflunomide, an immunosuppressive agent used for treatment of rheumatoid arthritis, also has activity against CMV by impairing viral assembly. Here we report the control of refractory CMV disease by the combined use of foscarnet and leflunomide. Patients and results: A 1œ-year-old boy with juvenile myelo-monocytic leukemia (JMML) received an allogeneic HSCT with bone marrow stem cells from a mismatched, unrelated donor (MMUD, recipient and donor CMV-positive). CMV-reactivation two months post transplantation (Tx) could only be controlled by the use of cidofovir. Because of secondary graft failure, the boy received a second HSCT with peripheral blood stem cells (PBSC) of the same donor after overall 6 months. CMV-infection was noticed three weeks later, associated with a considerable rise of both CMV-copy number and pp65-antigen. Since reinduction with cidofovir was ineffective and ganciclovir not warranted due to the history of graft failure, the child then received a combination of foscarnet/leflunomide, leading to a rapid decline of his CMV-copy number and to an afebrile state. Hematological, hepatic or renal toxicities were not observed. Conclusion: This case report suggests that leflunomide may be of use in the management of transplant recipients with CMV-infection refractory or intolerant to conventional antiviral therapy.

Zusammenfassung

Hintergrund: Die Behandlung von Cytomegalievirus (CMV)-Erkrankungen nach allogener, hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSCT) wird beeinflusst durch die Toxizität antiviraler Medikamente und das Auftreten resistenter CMV-Stämme. Leflunomid, eine bisher in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzte immunsuppressive Substanz, wirkt antiviral gegen CMV über die Störung der viralen Hüllenbildung. Wir berichten im Folgenden über die Kontrolle einer refraktären CMV-Infektion durch den kombinierten Einsatz von Foscarnet und Leflunomid. Patienten und Ergebnisse: Ein 1œ-jähriger Junge mit einer juvenilen myelo-monozytären Leukämie (JMML) erhielt eine allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation mit Knochenmarkstammzellen eines unverwandten Fremdspenders (MMUD mit zwei Mismatches, Empfänger und Spender CMV-positiv). Die erste CMV-Reaktivierung 2 Monate nach Transplantation (Tx) konnte nur mit Cidofovir kontrolliert werden. Wegen einer sekundären Transplantatabstoßung nach 4 Monaten erfolgte nach insgesamt 6 Monaten die erneute allogene Tx mit peripheren Blutstammzellen (PBSC) desselben Fremdspenders. Ab Tag 21 entwickelte das Kind Zeichen einer CMV-Infektion, verbunden mit einem beträchtlichen Anstieg der CMV-Kopienzahl und des pp65-Antigens. Bei jetzt fehlendem Ansprechen auf Cidofovir und im Hinblick auf den vorangegangenen Transplantatverlust erhielt der Junge während dieser CMV-Infektion Foscarnet/Leflunomid, was zu einem raschen und anhaltenden Abfall der CMV-Kopienzahl führte wie auch zur Entfieberung. Hämatologische, hepatische oder renale Toxizitäten wurden unter der Kombinationsbehandlung nicht beobachtet. Schlussfolgerung: Dieser Fallbericht zeigt, dass Leflunomid in der Behandlung von Transplantatempfängern mit einer CMV-Infektion von Nutzen sein kann, wenn eine konventionelle antivirale Therapie durch die Toxizität der verwendeten Substanzen oder das Auftreten resistenter CMV-Stämme erschwert wird.

Key words

bone marrow transplantation - refractory viral infections - cytomegalovirus - leukaemia

Schlüsselwörter

Knochenmarktransplantation - refraktäre virale Infektionen - CMV - Leukämie

References

• 1 Ljungman P. Prevention and treatment of viral infections in stem cell transplant recipients.  British Journal of Hematology. 2002;  118 44-57
• 2 Boeckh M. Current antiviral strategies for controlling cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: prevention and therapy.  Transplantation Infectious Diseases. 1999;  1 165-178
• 3 Waldman W J, Knight D A, Lurain N S, Miller D M, Sedmak D D, Williams J W, Chong A S. Novel mechanism of inhibition of cytomegalovirus by the experimental immunosuppressive agent leflunomide.  Transplantation. 1999;  68 814-825
• 4 Williams J W, Mital D, Chong A, Kottayil A, Millis M, Longstreth J, Huang W, Brady L, Jensik S. Experiences with leflunomide in solid organ transplantation.  Transplantation. 2002;  73 358-366
• 5 Chong A S, Huang W, Liu W, Luo J, Shen J, Xu W, LianLi M, Blinder L, Xiao F, Xu X, Clardy C, Foster P, Williams J A. In vivo activity of leflunomide: Pharmacokinetic analyses and mechanism of immunosuppression.  Transplantation. 1999;  68 100-109
• 6 Cutolo M, Sulli A, Ghiorzo P, Pizzorni C, Craviotto C, Villaggio B. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis.  Annals of the Rheumatic Diseases. 2003;  62 297-302
• 7 Silverman E, Mouy R, Spiegel L, Jung L K, Saurenmann R K, Lahdenne P, Horneff G, Calvo I, Szer I S, Simpson K, Stewart J A, Strand V. Leflunomide in Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) Investigator Group . Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis.  New England Journal of Medicine. 2005;  37 1655-1666
• 8 Waldman W J, Knight D A, Blinder L, Shen J, Lurain N S, Miller D M, Sedmak D D, Williams J W, Chong A S. Inhibition of cytomegalovirus in vitro and in vivo by the experimental immunosuppressive agent leflunomide.  Intervirology. 1999;  42 412-418
• 9 Avery R K, Bolwell B J, Yen-Lieberman B, Lurain N, Waldman W J, Longworth D L, Taege A J, Mossad S B, Kohn D, Long J R, Curtis J, Kalaycio M, Pohlman B, Williams J W. Use of leflunomide in an allogeneic bone marrow transplant recipient with refractory cytomegalovirus infection.  Bone Marrow Transplantation. 2004;  34 1071-1075
• 10 John G T, Mantivannan J, Chandy S, Peter S, Fleming S J, Balakrishnan N, Krishnamurthy K, Kirubakaran M G, Jacob C K. A Prospective Evaluation of Leflunomide Therapy for Cytomegalovirus Disease in Renal Transplant Recipients.  Transplantation Proceedings. 2005;  37 4303-4305
• 11 Schuster F R, Simon A, Laws H J, Beutel K, Groll A H, Jäger G, Schuster V. Diagnose und Therapie von Virusinfektionen bei Kindern und Jugendlichen mit neoplastischen Erkrankungen.  Klinische Pädiatrie. 2005;  217 (Suppl 1) S67-S84
• 12 Sokos D R, Berger M, Lazarus H M. Intravenous Immunoglobulin: Appropriate Indications and Uses in Hematopoietic Stem Cell Transplantation.  Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2002;  8 117-130