Bedeutung des Neurotoxins MPTP für Ätiologie und Therapie der idiopathischen Parkinsonkrankheit*

Abstract

Exposure of drug addicts to MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) has caused a Parkinsonian syndrome accompanied by a selective destruction of dopamine containing neurons in the pars compacta of the substantia nigra. MPTP in the human causes a severe irreversible state that very closely resembles idiopathic Parkinson's disease both in its clinical features and response to pharmacological treatment.

Interest in potential environmental agents that might play a role in the aetiology of idiopathic Parkinson's disease is likely to increase as the result of the discovery of the relatively simple molecule MPTP which is highly toxic to the substantia nigra.

Until the discovery of the neurotoxlclty of MPTP there was no effective animal model of Parkinson's disease. Administration of PTP to monkeys induces persistent parkinsonism which responds to classical antiparkinsonian therapy. The morphological and biochemical changes in the brains of the animals are more limited and selective than those seen in idiopathic Parkinson's disease. The model of MPTP-treated monkeys appears to provide a useful test bed for the evaluation of future treatments for the disease.

The precise mechanism of MPTP toxicity has yet to be determined and may provide the clue to the mechanism of neuronal death in Parkinson's disease. After entering the brain MPTP is oxidized to MPP⁺ (1-methyl-4-phenylpyridine) at an extraneuronal site. MPP⁺ is then taken up into dopamine neurons where it accumulates causing cell death by an unknown mechanism. The conversion of MPTP to MPP⁺ is effected by monoamine oxidase B. (MAO B) MAO B inhibition using compounds such as L-deprenyl as an adjunct to conventional L-dopa therapy may arrest to some extent the course of Parkinson's disease and may increase life expectancy.

Zusammenfassung

Der Kontakt von Drogenabhängigen mit MPTP (1-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin) verursachte ein Parkinsonsyndrom, das von selektiver Zerstörung dopaminhaltiger Neurone in der Pars compacta der Substantia nigra begleitet wird. MPTP ruft beim Menschen einen dauerhaften Zustand hervor, der hinsichtlich der klinischen Symptome wie auch der Reaktion auf pharmakotherapeutische Maßnahmen in hohem Maße der idiopathischen Parkinsonkrankheit ähnelt.

Das Interesse an Substanzen in der Umwelt, die möglicherweise eine ätiologische Bedeutung für die idiopathische Parkinsonkrankheit haben, wird als Folge der Entdeckung des vergleichsweise einfachen Moleküls MPTP mit seiner starken Toxizität für die Substantia nigra wahrscheinlich zunehmen.

Vor der Entdeckung der Neurotoxizität von MPTP gab es kein wirkungsvolles Tiermodell der Parkinsonkrankheit. Die Gabe von MPTP bei Affen führt ein anhaltendes Parkinsonsyndrom herbei, das auf klassische Antiparkinsontherapie anspricht. Die morphologischen und biochemischen Veränderungen in den Gehirnen der Tiere sind begrenzter und selektiver als die bei idiopathischer Parkinsonkrankheit. Das Modell der mit MPTP behandelten Affen scheint ein nützliches Instrument für die Beurteilung künftiger Behandlungsverfahren für die Erkrankung zu sein.

Der genaue Mechanismus der Toxizität von MPTP muß noch bestimmt werden und kann vielleicht den Schlüssel für das Verständnis des Neuronenuntergangs bei der Parkinsonkrankheit liefern. Nach der Aufnahme in das Gehirn wird MPTP extraneuronal zu MPP⁺ (1-Methyl-4-phenylpyridin) oxidiert. MPP⁺ wird dann in dopaminerge Neurone aufgenommen, wo es angehäuft wird und auf unbekannte Weise den Zelltod verursacht. Die Umwandlung von MPTP zu MPP⁺ wird durch Monoaminoxidase B (MAO B) herbeigeführt. Die Hemmung von MAO B beispielsweise durch L-Deprenyl unterdrückt die Toxizität von MPTP. Die Gabe von L-Deprenyl über längere Zeit zusätzlich zur üblichen L-Dopa-Therapie kann möglicherweise das Fortschreiten der Parkinsonkrankheit bis zu einem gewissen Grade hemmen und die Lebenserwartung erhöhen.