Early Human Trials in the Assessment of Cognition Activators

Abstract

The assessment of cognition enhancers in the clinic is a broad topic that can be addressed from both academic/ theoretical and therapeutic/drug development perspectives. The most important first step is to decide which perspective one is employing and to clearly specify, a priori, the goal of any intended study. Since the therapeutic benefit of cognition enhancers is not apparent until after many weeks of exposure, it is virtually impossible to demonstrate efficacy in early, short-duration Phase 2 trials. It is possible, however, to gain some knowledge of the doses that effect CNS, rCBF, PET etc. in either normal volunteers or the population of interest. However, these results should not be interpreted as evidence for, or lack of, efficacy. Recently, there has been growing interest in the reversal of scopolamine- or benzodiazepine-induced memory deficits in humans. A major problem is the potential for overinterpretation of the results of such studies. From a drug development approach, it is necessary to utilize larger numbers of subjects and longer-term studies. Specification of the indication should be as precise as possible and the outcome measures should accurately reflect both the current state of the patient and the course of the disease. The absence of normative and longitudinal data on such measures is a hurdle that is only now being overcome. Such data provide a scientific basis for the determination of the types of design and sample sizes that give adequate power to thoroughly assess new cognition enhancers.

Zusammenfassung

Die klinische Bewertung kognitionsverstärkender Präparate ist ein weitgespanntes Thema, das sowohl akademisch/theoretisch als auch therapeutisch/arzneimittelforschungstechnisch angegangen werden kann. Der wichtigste erste Schritt besteht in der Entscheidung des Ansatzes und der klaren Definition des angestrebten Zieles einer Studie. Da der therapeutische Erfolg kognitionsverstärkender Präparate erst nach Wochen erkennbar wird, ist es praktisch unmöglich, einen solchen in frühen kurzzeitigen Studien der Phase 2 zu bestimmen. Jedoch lassen sich einige Erkenntnisse über Dosierungen gewinnen, die das ZNS, rCBF, PET usw. in gesunden Probanden bzw. in der zu untersuchenden Patienten- und Bevölkerungsgruppe beeinflussen. Solche sind jedoch nicht als ein Beweis für oder gegen die Wirksamkeit der betreffenden Präparate anzusehen. In letzter Zeit hat das Interesse an einer Umkehrung der durch Skopolamin oder Benzodiazepin verursachten Ausfälle zugenommen. Ein Hauptproblem stellt die Möglichkeit einer Überbewertung der Ergebnisse solcher Studien dar. Vom Standpunkt der Arzneimittelforschung aus gesehen müßte die Anzahl der in die Studie einbezogenen Personen größer und die Zeitdauer der jeweiligen Studie länger sein. Die Indikation müßte möglichst genau spezifiziert werden und die Maßzahlen der Ergebnisse sollten sowohl den augenblicklichen Zustand des Patienten als auch den Verlauf der Erkrankung korrekt wiedergeben. Das Fehlen sowohl normativer als auch longitudinaler Daten war bisher eine Hürde, die erst jetzt genommen wird. Solche Daten liefern eine wissenschaftliche Basis für eine Bestimmung der Anlage einer Studie und der Zahl der zu erfassenden Personen, die es erst ermöglicht, neue kognitionsverstärkende Präparate gründliche zu erproben und zu bewerten.