Noradrenergic Transmission in Depression: Under- or Overfunction?

Abstract

The pros and cons of the noradrenaline hypothesis of depression are examined and a critical assessment is made of the recent theory that antidepressants act by reducing the sensitivity of postsynaptic β-adrenergic receptors, implying that depressed patients suffer from a overfunction and not underfunction of cerebral noradrenergic systems.

The evidence that the latter are in some way involved in depression, although very probably other transmitter systems are also involved in this disease, is considered quite convincing.

On the other hand, the subsensitivity of postsynaptic receptors occurring after antidepressive treatment is seen as a counterregulatory mechanism responding to an increased noradrenaline concentration in the synaptic cleft rather than as the cause of the antidepressant effect.

It is stressed that it is the intensity of noradrenergic synaptic transmission that matters, i.e. the functional activity of the integral system and not that of the pre- or postsynaptic parts alone. A model of the sequential occurrence of events influencing noradrenergic transmission during treatment with an uptake inhibitor is suggested which could explain both the latency of onset of the therapeutic response and the fact that some patients do not respond to the treatment.

Zusammenfassung

Das Für und Wider der Noradrenalin-Hypothese der Depression wird abgewogen. Außerdem wird die neue Theorie kritisch durchleuchtet, wonach Antidepressiva über eine Verminderung der Sensitivität postsynaptischer β-Rezeptoren wirken würden. Dies beinhaltet, daß der Depression eine Überund nicht eine Unterfunktion noradrenerger Systeme zugrundläge.

Die Hinweise, daß Noradrenalin bei der Depression in irgendeiner Weise involviert ist, obwohl es wahrscheinlich nicht das einzige Transmittersystem darstellt, das diesbezüglich eine Rolle spielt, sind recht überzeugend.

Andererseits muß die Entwicklung postsynaptischer Unterempfindlichkeit eher als eine Folge behandlungsbedingter Erhöhung der Noradrenalinkonzentration in der Synapse betrachtet werden denn als Ursache der antidepressiven Wirkung selbst.

Bei der Analyse des Wirkungsmechanismus' der Antidepressiva muß deren Wirkung auf die gesamte noradrenerge synaptische Übertragung in Betracht gezogen werden und nicht nur diejenige auf die prä- oder die postsynaptische Seite.

Es wird ein Modell vorgestellt, welches anhand der zeitlich gestaffelten, behandlungsbedingten Veränderungen gewisser Parameter des noradrenergen Systems begreiflich machen soll, wieso es zu einer Latenz des Wirkungseintritts kommen muß, und warum gewisse Patienten auf die Behandlung nicht ansprechen.