Die Entwicklung eines experimentellen Modells zur Untersuchung der Pathophysiologie des Kopfschmerzes vom Spannungstyp

Zusammenfassung

Der Kopfschmerz vom Spannungstyp (KST) ist die häufigste Form primärer Kopfschmerzen. Mit einer Jahresprävalenz von etwa 40 % hat der KST eine herausragende klinische und sozioökonomische Bedeutung. Gleichzeitig ist der KST der am wenigsten untersuchte Kopfschmerz mit infolgedessen weitgehend unklarer Pathophysiologie. Die wesentliche Ursache für diese Diskrepanz zwischen medizinischer Relevanz und wissenschaftlichem Neglekt ist das Fehlen eines geeigneten Tiermodells. Ausgehend von dem Leitsymptom der gesteigerten Druckschmerzempfindlichkeit bei Patienten mit KST zielt das translationale Forschungsprojekt A3 des Deutschen Kopfschmerzkonsortiums auf ein Tiermodell zur Untersuchung der myofaszialen Nozizeption aus der Nackenmuskulatur. Bei Labormäusen in Allgemeinanästhesie werden Nozizeptoren der Nackenmuskeln durch intramuskuläre Injektionen von hypertoner Kochsalzlösung, Nervenwachstumsfaktor und Adenosintriphosphat (ATP) erregt. Der nozizeptive Impakt auf sensorische Neurone des Hirnstammes und des oberen Zervikalmarkes wird durch elektromyographische Ableitung des Kieferöffnungsreflexes bestimmt. Bilaterale Injektionen insbesondere von ATP führen beim Menschen zu tiefem Muskelschmerz und lokalem Spannungsgefühl und beim Versuchstier zu einer klaren Bahnung des Reflexes im Sinne einer zentralen Sensibilisierung. Eine Episode des KST dauert beim Patienten zwischen 30 Minuten und sieben Tagen. Die Reflexbahnung im Tierexperiment hält mindestens vier Stunden an. Das entwickelte Tiermodell ermöglicht die Untersuchung der Physiologie und Pharmakologie der myofaszialen Nozizeption im Nackenbereich und eröffnet neue Perspektiven zum Verständnis der Pathophysiologie und Therapie des KST.

Abstract

Tension-type headache (TTH) is the most frequent form of primary headache. A 1-year prevalence of approximately 40 % indicates the extreme clinical and socioeconomic importance of TTH. In contrast, the pathophysiology of TTH is still unknown due to the lack of major scientific interest. The main reason for the discrepancy between medical relevance and scientific neglect is the lack of an appropriate animal experimental model. The most significant abnormal finding in TTH patients is increased pericranial tenderness. Based on this finding the translational research project A3 of the German Headache Consortium addresses an animal model in order to investigate myofascial nociception from neck muscles. In mice under general anaesthesia muscle nociceptors are excited by intramuscular administration of hypertonic saline, nerve growth factor, and adenosine triphosphate (ATP). The nociceptive impact on sensory processing in the brainstem and upper cervical spinal cord is electromyographically monitored by the jaw-opening reflex. Bilateral intramuscular injections, especially of ATP, evoke deep muscle pain and local tenderness in man and strong reflex facilitation corresponding to central sensitisation in mice. TTH episodes in patients take between 30 minutes and seven days. Reflex facilitation in mice takes at least four hours. The developed animal model allows for an investigation of the physiology and pharmacology of myofascial nociceptive processing in the neck and may open up new vistas into the pathophysiology and treatment of TTH.

Schlüsselwörter

Nackenmuskel - Nozizeption - zentrale Sensibilisierung - Muskelschmerz - Hirnstamm

Key words

neck muscles - nociception - central sensitization - myofascial pain - brainstem

Literatur

• 1 Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society . The international classification of headache disorders - 2^nd edition.  Cephalalgia. 2004;  24 1-151
• 2 Stovner L J, Hagen K, Jensen R. et al . The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide.  Cephalalgia. 2007;  27 193-210
• 3 Bendtsen L, Jensen R. Tension-type headache: the most common, but also the most neglected, headache disorder.  Curr Opin Neurol. 2006;  19 305-309
• 4 Lyngberg A C, Rasmussen B K, Jorgensen T, Jensen R. Has the prevalence of migraine and tension-type headache changed over a 12-year period? A Danish population survey.  Eur J Epidemiol. 2005;  20 243-249
• 5 Bendtsen L. Central sensitization in tension-type headache - possible pathophysiological mechanisms.  Cephalalgia. 2000;  20 486-508
• 6 Kim H S, Chung S C, Kim Y K, Lee S W. Pain-pressure threshold in the head and neck region of episodic tension-type headache patients.  J Orofac Pain. 1995;  9 357-364
• 7 Andersen O K, Graven-Nielsen T, Matre D. et al . Interaction between cutaneous and muscle afferent activity in polysynaptic reflex pathways: a human experimental study.  Pain. 2000;  84 29-36
• 8 Schmidt-Hansen P T, Svensson P, Bendtsen L. et al . Increased muscle pain sensitivity in patients with tension-type headache.  Pain. 2006;  129 113-121
• 9 Schmidt-Hansen P T, Svensson P, Jensen T S. et al . Patterns of experimentally induced pain in pericranial muscles.  Cephalalgia. 2006;  26 568-577
• 10 Hoheisel U, Unger T, Mense S. Excitatory and modulatory effects of inflammatory cytokines and neurotrophins on mechanosensitive group IV muscle afferents in the rat.  Pain. 2005;  114 168-176
• 11 Svensson P, Cairns B E, Wang K, Arendt-Nielsen L. Injection of nerve growth factor into human masseter muscle evokes long-lasting mechanical allodynia and hyperalgesia.  Pain. 2003;  104 241-247
• 12 Hanna R L, Kaufman M P. Activation of thin-fiber muscle afferents by a P2X agonist in cats.  J Appl Physiol. 2004;  96 1166-1169
• 13 Reinöhl J, Hoheisel U, Unger T, Mense S. Adenosine triphosphate as a stimulant for nociceptive and non-nociceptive muscle group IV receptors in the rat.  Neurosci Lett. 2003;  338 25-28
• 14 Mork H, Ashina M, Bendtsen L. et al . Experimental muscle pain and tenderness following infusion of endogenous substances in humans.  Eur J Pain. 2003;  7 145-153
• 15 Hellsten Y, Maclean D, Radegran G. et al . Adenosine concentrations in the interstitium of resting and contracting human skeletal muscle.  Circulation. 1998;  98 6-8
• 16 Ashina M, Stallknecht B, Bendtsen L. et al . Tender points are not sites of ongoing inflammation - in vivo evidence in patients with chronic tension-type headache.  Cephalalgia. 2003;  23 109-116
• 17 Li J, King N C, Sinoway L I. ATP concentrations and muscle tension increase linearly with muscle contraction.  J Appl Physiol. 2003;  95 577-583
• 18 Li J, King N C, Sinoway L I. Interstitial ATP and norepinephrine concentrations in active muscle.  Circulation. 2005;  111 2748-2751
• 19 Ellrich J, Wesselak M. Electrophysiology of sensory and sensorimotor processing in mice under general anesthesia.  Brain Res Brain Res Protoc. 2003;  11 178-188
• 20 Ellrich J. Electric low-frequency stimulation of the tongue induces long-term depression of the jaw-opening reflex in anesthetized mice.  J Neurophysiol. 2004;  92 3332-3338
• 21 Makowska A, Panfil C, Ellrich J. ATP induces sustained facilitation of craniofacial nociception through P2X receptors on neck muscle nociceptors in mice.  Cephalalgia. 2006;  26 697-706
• 22 Panfil C, Makowska A, Ellrich J. Brainstem and cervical spinal cord Fos immunoreactivity evoked by nerve growth factor injection into neck muscles in mice.  Cephalalgia. 2006;  26 128-135
• 23 Makowska A, Panfil C, Ellrich J. Long-term potentiation of orofacial sensorimotor processing by noxious input from the semispinal neck muscle in mice.  Cephalalgia. 2005;  25 109-116
• 24 Makowska A, Panfil C, Ellrich J. Nerve growth factor injection into semispinal neck muscle evokes sustained facilitation of the jaw-opening reflex in anesthetized mice-possible implications for tension-type headache.  Exp Neurol. 2005;  191 301-309
• 25 Hunt S P, Pini A, Evan G. Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons following sensory stimulation.  Nature. 1987;  328 632-634
• 26 Ellrich J. Long-term depression of orofacial somatosensory processing.  Suppl Clin Neurophysiol. 2006;  58 195-208
• 27 Graven-Nielsen T, Mense S. The peripheral apparatus of muscle pain: evidence from animal and human studies.  The Clinical Journal of Pain. 2001;  17 2-10
• 28 Hoheisel U, Reinöhl J, Unger T, Mense S. Acidic pH and capsaicin activate mechanosensitive group IV muscle receptors in the rat.  Pain. 2004;  110 149-157