Zusammenfassung
Obwohl die Erfassung der Anfallsfrequenz vor und während der Behandlung die Grundlage
zur Beurteilung der Wirksamkeit neuer Antiepileptika (AED) ist, zeigen alle bisher
durchgeführten Untersuchungen, dass vom Patienten geführte Anfallskalender unzuverlässig
sind und für die adäquate Bewertung von Interventionen neue methodische Ansätze gewählt
werden müssen. Die traditionelle Gabe von Placebo in der klinischen Prüfung des Nutzens
von neuen Zusatz-AEDs ist wegen der zahlreichen selektiven Einflussfaktoren auf die
anfallshemmende Wirkung von Placebo methodisch unzuverlässig, falls nicht alle Einflussfaktoren
kontrolliert werden. Die Placebogabe ist ethisch zweifelhaft, weil den Teilnehmern
während der Studiendauer möglicherweise wirksame AEDs vorenthalten werden und dies
ist angesichts eines erhöhten SUDEP-Risikos unter Placebo nicht unbedenklich. Für
die klinische Praxis sind zudem die Ergebnisse direkt vergleichender Studien („Head-to-Head-Studien“),
in denen AED miteinander bzw. gegen ein Standard-AED getestet werden, aussagekräftiger
als ein Vergleich mit Placebo. Daher sollten Zulassungsbehörden Studien der Wirksamkeit
und Unbedenklichkeit im Vergleich zur Standardtherapie zum Zeitpunkt der Zulassung
fordern, in denen mindestens die Nichtunterlegenheit gegenüber der Standardtherapie
nachgewiesen wird. Die frühe Nutzenbewertung fragt ebenfalls nach dem Zusatznutzen
im Vergleich zu den bislang verfügbaren Therapieoptionen. Placebokontrollierte Untersuchungen
ohne konkurrente Vergleichstherapie sind nicht geeignet zur direkten Bestimmung des
Zusatznutzens. Ein internationaler Konsens über Studiendesigns zum Nachweis des Zusatznutzens
von Antiepileptika ist dringend notwendig.
Abstract
Although measuring the frequency of seizures prior to and during treatment is the
basis for assessing the efficacy of new antiepileptic drugs (AED), all studies show
that patients' seizure diaries are unreliable. Therefore, we need new methods to adequately
assess interventions in epilepsy. The traditional use of placebos as controls to assess
the anti-seizure efficacy of new AEDs in add-on trials is methodologically flawed
unless the numerous factors that influence the efficacy of placebo can be fully controlled.
The use of placebo is ethically flawed because study participants are denied treatment
with potentially more effective AEDs for the duration of the trial and cannot be considered
safe because denying AED treatment is associated with an increased risk of sudden
unexpected death in epilepsy (SUDEP) in those on placebo. Furthermore, results of
direct comparison of head-to-head studies of new AEDs with standard AEDs are clinically
much more valuable than seizure versus placebo. This is why regulatory authorities
should ask for studies of efficacy and safety of new drugs as compared to standard
treatment at the time of entering the market that show at least their non-inferiority
to standard therapy. The early evaluation of added benefit also asks for evidence
of added value versus the available treatment options. Placebo-controlled trials without
concurrent control with standard care are not suitable for direct assessment of added
value. An international consensus on trial designs to assess the added value of new
AEDs is urgently needed..
Schlüsselwörter
Antiepileptika - Zusatznutzen - AMNOG - Placebo - Nocebo - SUDEP - Zulassungsstudien
- Antiepileptikaentwicklung
Keywords
antiepileptic drugs - added value - AMNOG - placebo - nocebo - SUDEP - placebo response
- clinical development of antiepileptic drugs - market authorization studies
