Cell-mediated Side Effects of Psychopharmacological Treatment

Summary

Both antidepressants and neuroleptics are widely used in psychopharmacological treatment. In view of the often equal efficacy of substances belonging to the same class of drugs, potential side effects have become the most important criteria for the selection of a specific drug. The therapeutic effect of antidepressants is mediated by their inhibition of the reuptake of the neurotransmitters noradrenaline and of serotonin. Significant adverse effects may occur through the interaction of the antidepressants with other receptors believed not to be related to the therapeutic action, most importantly the muscarinic acetylcholine receptor (M), the histamine-1 (H₁) receptor and the alpha-1 (α₁) adrenergic receptor. In contrast to the classical tricyclic antidepressants, the newly available selective serotonin reuptake inhibitors neither block the M₁-, H₁- nor the α₁ receptors. Although the rate of side effects is considerably lower compared to tricyclic antidepressants, adverse effects may, however, occur through the stimulation of differnt serotonin receptor subtypes (5-HT_2A, 5-HT_2B, and 5-HT₃), leading to anxiety, sleep disturbances and nausea.

Neuroleptics are often administered for years or even decades in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. The main adverse effects are extrapyramidal symptoms, including parkinsonism, akathisia, dystonic reactions, and tardive dyskinesias. With the introduction of the atypical neuroleptics (e.g. clozapine, risperidone, olanzapine) it became apparent that the antipsychotic effect and the extrapyramidal unwanted effect are not always and inextricably linked. The evidence for the hypotheses of the pathogenetic mechanisms leading to extrapyramidal side effects is reviewed. Both the dopamine receptor hypersensitivity hypothesis and the hypothesis of mitochondrial respiratory chain inhibition are as yet based on indirect evidence. However, if, as suggested by the analyses of mitochondrial energy metabolism, the antipsychotic effect and the adverse effects are unrelated properties of neuroleptics, new principles should be applied in the development of novel neuroleptics. Neuroleptics might then be developed that are effectively antipsychotic but are less likely to produce limiting extrapyramidal side effects.

Zusammenfassung

Zellulär vermittelte Nebenwirkungen der Psychopharmakotherapie

Antidepressiva und Neuroleptika gehören zu den am häufigsten in der Psychopharmakotherapie eingesetzten Substanzen. Aufgrund der häufig vergleichbaren Wirksamkeit von Substanzen derselben Gruppe, bestimmen zunehmend die möglichen Nebenwirkungen die Auswahl einer bestimmten Substanz. Der antidepressive Effekt wird durch eine Hemmung der Wiederaufnahme der Transmitter Noradrenalin und Serotonin vermittelt. Unerwünschte Nebenwirkungen entstehen durch die zusätzliche Blockade von Rezeptoren, die nicht für die therapeutische Wirkung verantwortlich sind, im wesentlichen durch den muskarini-schen (M) Acetylcholinrezeptor, den Histamin (H₁) Rezeptor und den alpha-1 (α₁) adrenergen Rezeptor. Im Gegensatz zu den klassischen trizyklischen Antidepressiva, blockieren die neueren selektiven Serotonin Wiederaufnahmehemmer weder den M₁- noch den H₁- oder den α₁ Rezeptor. Wenngleich hierdurch die Häufigkeit von Nebenwirkungen im Vergleich zu den trizyklischen Antidepressiva deutlich geringer ist, können unerwünschte Wirkungen durch die Stimulation verschiedener Serotonin Rezeptorsubtypen entstehen (5-HT_2A, 5-HT_2B und 5-HT₃) und zu ängstlicher Unruhe, Schlafstörungen und Übelkeit führen.

Neuroleptika werden häufig im Rahmen der Behandlung der Schizophrenie oder der schizoaffektiven Störung über Jahre, z. T. über Jahrzehnte eingenommen. Die wesentlichen Nebenwirkungen sind extrapyramidal-motorische Symptome, z. B. das Neuroleptika-induzierte Parkinsonoid, die Akathisie, Dystonien und tardive Dyskinesien. Mit der Einführung der atypischen Neuroleptika (z. B. Clozapin, Risperidon, Olanzapin) wurde deutlich, daß der antipsychotische Effekt und die extrapyramidalmotorischen Ne-benwirkungen nicht notwendigerweise miteinander verbunden sein müssen. Es werden die Grundlagen der unterschiedlichen pathogenetischen Hypothesen vorgestellt. Sowohl die Hypothese der Dop-aminrezeptor Hypersensitivität als auch die Hypothese der Hemmung der mito-chondrialen Atmungskette gründen sich bislang auf indirekte Hinweise. Wenn jedoch, wie die Untersuchungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels zeigen, der antipsychotische Effekt und die uner-wünschten Wirkungen voneinander un-abhängige Eigenschaften der Neuroleptika darstellen, sollte ein neues Vorgehen bei der Entwicklung neuartiger Neuroleptika gewählt werden. Neuroleptika können dann entwickelt werden, die antipsychotisch wirksam sind bei einer gleichzeitig nur sehr geringen Wahrscheinlichkeit von einschränkenden extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen.

Key words

Antidepressants, cell-mediated side effects - Neuroleptics, cell-mediated side effects - Psychopharmacology, receptor interaction, side effects