Zusammenfassung
Bei Beobachtungsstudien ist die Problematik des Confoundings, d. h. die Verzerrung
von Effektschätzern durch Störvariablen (Confounder), ein bekanntes Phänomen. Ebenso
werden Verzerrungen, die durch einen Auswahlprozess der Studienpopulation entstehen
können (selection bias), insbesondere als Problem bei Fall-Kontroll-Studien und Querschnittstudien
wahrgenommen. Mögliche Verzerrungen bei kontrollierten Studien mit Baseline-Randomisation
(RCTs) werden dagegen zumeist missachtet. Der folgende Beitrag stellt mit Hilfe von
Directed Acyclic Graphs (DAGs) mögliche Verzerrungen bei der Schätzung des Effekts
einer Primärtherapie vor, die durch nachfolgende Therapieänderungen (treatment by
indication) entstehen können (zeitabhängiges Confounding). Selektionsverzerrungen,
die durch nicht zufallsbedingte Studienausscheider entstehen können, werden ebenfalls
an Hand von DAGs dargestellt. Verschiedene Standardverfahren (z. B. Intention-To-Treat,
Per-Protocol) und die ihnen zu Grunde liegenden Annahmen werden aufgezeigt. Hierdurch
wird verdeutlicht, warum Effektschätzer auch bei RCTs verzerrt sein können, wenn ausschließlich
diese konventionellen Ansätze Anwendung finden. Statistische Verfahren (kausale Inferenzmodelle
wie z. B. „marginal structural models“ und „structural nested models“), die diese
Verzerrungsmöglichkeiten angemessen berücksichtigen, stehen zwar zur Verfügung, sie
erfordern jedoch einen höheren dokumentarischen Aufwand, da Änderungen in der Medikation,
Nachbeobachtungsverluste, und jeweils die Gründe hierfür detailliert erfasst werden
müssten. Dennoch sollten kausale Inferenzmodelle neben Standardverfahren als Sensitivitätsanalyse
Standard werden. Dies ist insbesondere bei Studien mit Non-Compliance durch indikationsbedingte
Therapieänderungen sowie bei Studien mit substantiellen Nachbeobachtungsverlusten
relevant. Auch wenn vergleichbare Ergebnisse aus beiden Ansätzen mögliche Verzerrungen
durch nicht-beobachtete Confounder nicht gänzlich ausschließen, so geben zumindest
Abweichungen in den Resultaten Anlass zu einer entsprechend zurückhaltenden Interpretation
der Studienergebnisse.
Abstract
Biased effect estimates induced by unconsidered confounding variables are a known
problem in observational studies. Selection bias, resulting from non-random sampling
of study participants, is widely recognised as a problem in case-control and cross-sectional
studies. In contrast, possible bias in randomised controlled trials (RCTs) is mostly
ignored. This paper illustrates, by applying directed acyclic graphs (DAGs), possible
bias in the effect estimates of first-line therapy, caused by subsequent changes in
therapy (time-dependent confounding). Possible selection bias, induced by not only
random loss to follow-up, will be explained as well using DAGs. Underlying assumptions
of standard methods usually used to analyse RCTs (like intention-to-treat, per-protocol)
are shown and it is explained why effect estimates may be biased in RCTs, if only
these conventional methods are used. Adequate statistical methods (causal inference
models as marginal structural models and structural nested models) exist. Higher documentary
efforts, however, are necessary, because any changes in medication, loss to follow-up
as well as reasons for such changes need to be documented in detail as required by
these advanced statistical methods. Nevertheless, causal inference models should become
standard along side the currently applied standard methods, especially in studies
with high non-compliance due to changes in therapy and substantial loss to follow-up.
Possible bias cannot be excluded if similar results are obtained from both methods.
However, study results should be interpreted with caution if they differ between both
approaches.
Schlüsselwörter zeitabhängiges Confounding - Selektionsverzerrung - randomisierte Studien - kausale
Inferenzmodelle - Directed Acyclic Graphs
Key words time-dependent confounding - selection bias - randomised trials - causal inference
- directed acyclic graphs
