Entzündungs-Gensets: Anreicherung genetischer Varianten, die mit monoklonaler und polyklonaler Erhöhung freier Leichtketten assoziiert sind

Hintergrund:

Die Immunglobulin-Leichtketten κ und λ werden bei der Antikörperproduktion gebildet und z.T. als Freie Leichtketten (FLC) ins Blut sezerniert. Bei der pathologischen FLC-Erhöhung kann eine polyklonale (κ:λ Ratio normal, Entzündungen) und eine monoklonale (κ:λ Ratio pathologisch, hämatologische Neoplasie) Erhöhung unterschieden werden. Die polyklonale Erhöhung ist mit Gesamt- und kardialer Mortalität assoziiert, die monoklonale Erhöhung ist ein Risikofaktor für die Entstehung hämatologischer Neoplasien. Die molekularen Mechanismen sind dabei weitgehend unbekannt.

Methoden:

Mit Genotypen der populationsbasierten Heinz Nixdorf Recall Studie (Illumina HumanOmni1-Quad und HumanOmniExpress) wurde eine Genomweite Assoziationsstudie (GWAS) mit der polyklonalen und monoklonalen FLC-Erhöhung als Phänotyp, sowie eine Geneset Enrichment Analyse (GSEA, Software MAGENTA) durchgeführt.

Ergebnisse:

Für die GWAS standen Daten von 2.109 Probanden (49,6% Männer, Alter 53 – 66 Jahre) zur Verfügung. Nach Qualitätskontrolle gingen 545.020 SNPs in die GWAS ein, zeigten jedoch keine genomweit signifikante Assoziation mit FLC-Erhöhung. In den Gensets zu Entzündungsreaktionen, sind im Interleukin signaling pathway Varianten zur polyklonalen FLC-Erhöhung mit einer False Discovery Rate (FDR) von 4,75% und 21,2% angereichert. Im NFKB Genset sind Varianten aus der GWAS zur monoklonalen FLC-Erhöhung mit einer FDR von 15,5% und im CD40 Genset mit 5,41% angereichert.

Diskussion:

Pathologische FLC-Erhöhungen können durch entzündliche Prozesse und hämatologische Erkrankungen verursacht sein. Interessant ist deren Überlappung in Entzündungs-Gensets. Hierbei scheinen Entzündungen molekulare Mechanismen auszulösen oder zu nutzen, die auch in Verbindung mit hämatologischen Neoplasien stehen. Denkbar ist eine Konstellation genetischer Varianten in diesen Gensets, die über erhöhte Aktivität bei entzündlicher Stimulation zu erhöhter Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines monoklonalen Zellklons führt.