Donepezil in der Diskussion

Am 9.8.2004 veröffentlichte der SPIEGEL unter dem Titel „Pillen zum Vergessen” einen Artikel, der ausführte, dass Cholinesterasehemmer die Progression bei der Alzheimer-Demenz (AD) nur geringfügig beeinflussten. Der Artikel stützte sich auf die im LANCET publizierte Studie der AD2000 Collaborative Group [1] sowie auf eine in den FORTSCHRITTEN NEUROLOGIE/PSYCHIATRIE veröffentlichte Metaanalyse aus dem Institut für Allgemeinmedizin des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf [2]. Auf die Probleme der beiden Arbeiten ist mehrfach - u. a. in zwei Editorials der FORTSCHRITTE - hingewiesen worden [3] [4]. Letztlich wird diese Diskussion von Johannes Kornhuber [3] auf den Punkt gebracht:

„Das Hauptproblem ist die begrenzte Wirksamkeit der Cholinesterasehemmer über eine große Patientengruppe hinweg. Wenn die antidemenzielle Wirkung dieser Substanzen dramatisch und bei jedem einzelnen Patienten sichtbar wäre, dann würde es keine Diskussion über die methodische Qualität der publizierten Studien geben.”

Auf die Problematik uneindeutiger Metaanalysen unter dem Cochrane-Prinzip soll hier nicht nochmals eingegangen werden, diese Analysen würden wesentlich erleichtert, wenn die kompletten Daten aller - auch negativer - Zulassungsstudien in einem allgemein zugänglichen Studienregister hinterlegt werden müssten.

Während Zulassungsstudien eng definierte Patientenpopulationen untersuchen, schloss die AD2000-Studie [1] nur solche Patienten ein, bei denen der diagnosestellende Arzt sich unsicher war, ob der Teilnehmer von einer Behandlung profitieren würde („doubt to treat”). So waren die eingeschlossenen Patienten z. B. deutlich älter als in den relevanten Zulassungsstudien (im Durchschnitt über 75 Jahre). Schneider [5] merkte an, dass die typischen Einschlusskriterien industriegesponserter Studien über 90 % einer realistischen Patientenpopulation mit leichter bis mittelschwerer AD ausgeschlossen hätten. Dennoch wies die Studie Verbesserungen kognitiver Funktionen nach, während sich nach einer Beobachtungszeit von einem Jahr keine versorgungsrelevanten Unterschiede ergaben. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass für die Studienpopulation in ihrer Gesamtheit Donepezil zwar wirksam, aber nicht (kosten-)effizient sei. Ob die Ergebnisse der AD2000-Studie, soweit sie kritischer Reflexion standhalten, im Sinne eines „Klasseneffektes” auch die Bewertung von Galatamin und Rivastigmin betreffen, ist angesichts unterschiedlicher Wirkmechanismen fraglich [6].

Angesichts des begrenzten und fraglich alltagsrelevanten Effekts von Donepezil auf die Studienpopulation von AD2000 sollten vor dem Hintergrund von Kosten-Nutzen-Erwägungen die Identifikation von „Therapierespondern” und die Entwicklung von Verfahren hierzu dringliche Forschungsfragestellungen sein. Bislang scheinen nach unseren Erfahrungen die Hersteller (vor dem Hintergrund der ausgesprochenen Zulassung) nicht interessiert. Das auch von der DFG monierte Dilemma der klinischen Forschung in Deutschland zeigt sich auch darin, dass auch andere Sponsoren nicht eintreten. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft hingegen fordert die Überprüfung der Wirksamkeit im Einzelfall mit geeigneten, z. B. neuropsychologischen, Verfahren [7].

Eine individuelle Vorhersage des Erfolgs einer Antidementivabehandlung ist derzeit nicht möglich. Es ist jedoch mehr als zehn Jahren bekannt [8] [9] und seither immer wieder bestätigt worden, dass demente Patienten vor allem dann günstig auf Cholinesterasehemmer reagieren, wenn sie eine bisher deutliche Schwankung der geistigen Leistungsfähigkeit zeigen, visuell halluzinieren und möglicherweise zusätzliche Zeichen eines Parkinsonismus aufweisen [10]. Es liegt nahe, hier einen Zusammenhang zur „Demenz mit Lewy-Körperchen” zu sehen. Neuropathologische Untersuchungen stützen diese Vermutung [11] [12]. Pharmakologisches Charakteristikum ist das besonders ausgeprägte cholinerge Defizit und dies kann möglicherweise die besondere Wirksamkeit der Cholinesterasehemmer auf die kognitiven Leistungen, insbesondere die Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsstörungen erklären [12] [13].

Bei fehlenden populationsbezogenen Sektionsstatistiken kann über die Häufigkeit der Lewy-Körper-Demenz und über Übergangsformen zum M. Alzheimer nur spekuliert werden. 10 - 25 % dementer Patienten weisen kortikale Lewy-Körperchen auf [14].

Neben der Forderung nach wirksameren Medikamenten zur Behandlung degenerativer Demenzerkrankungen, die sich an die pharmakologische Forschung richtet und kurzfristig keine entscheidenden Lösungen verspricht, muss moderne Versorgungsforschung in die Pflicht genommen - und möglichst industrieunabhängig finanziert - werden, um die vorhandenen Ressourcen - medikamentöse und nichtmedikamentöse [15] - effizient einzusetzen. Dies könnte eine generalisierbare Lehre aus der Donepezil-Diskussion (und anderen) sein.

Literatur

• 1 AD 2000 Collaborative Group . Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's Disease (AD 2000).  Lancet. 2004;  363 2105-2115
• 2 Kaduszkiewicz H, Beck-Bornholdt H P, Bussche H van den, Zimmermann T. Fragliche Evidenz für den Einsatz des Cholinesterasehemmers Donepezil bei Alzheimer-Demenz - eine systematische Übersichtsarbeit.  Fortschr Neurol Psychiat. 2004;  72 557-563
• 3 Kornhuber J. Begrenzte Wirksamkeit der Cholinesterasehemmer bei Alzheimer-Demenz.  Fortschr Neurol Psychiat. 2004;  72 553-554
• 4 Wallesch C W, Ebert A D. Effektivität, Effizienz und Evidenz - Studien zu Donepezil.  Fortschr Neurol Psychiat. 2004;  73 555-556
• 5 Schneider L S. AD2000: donepezil in Alzheimer's disease.  Lancet. 2004;  363 2100-2101
• 6 Maelicke A. Langzeitbehandlung bei Demenz vom Alzheimer-Typ (AD2000-Studie).  Psychoneuro. 2004;  30 514-516
• 7 Lasek R, Müller-Oerlinghausen B. u. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft .Demenz: Arzneiverordnung in der Praxis: Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft - 2. Aufl. Köln; Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 2001
• 8 Eagger S, Levy R, Sahakian B. Tacrin in Alzheimer's Disease.  Lancet. 1991;  337 989-992
• 9 Levy R, Eagger S, Griffith M. Lewy bodies and response to Tacrin in AD.  Lancet. 1994;  343 176
• 10 Pakrasi S, Mukaetova-Ladinska E B, McKeith I G, O'Brien J T. Clinical predictors of response to Acetyl cholinesterase inhibitors: experience from routine clinical use in Newcastle.  Int J Geriatr Psychiatry. 2003;  18 879-886
• 11 Jellinger K A. Morphological substrates of mental dysfunction in Lewy body disease: an update.  J Neural Transm. 2000;  59, Suppl 185-212
• 12 Perry E, McKeith I G, Ballard C. Butyrylcholinesterase and progression of cognitive deficits in dementia with Lewy bodies.  Neurology. 2003;  60 1852-1853
• 13 Tiraboschi P, Hansen L A, Alford M. et al . Early and widespread cholinergic losses differentiate dementia with Lewy bodies from Alzheimer disease.  Arch Gen Psychiatry. 2002;  59 946-951
• 14 Wallesch C W, Förstl H. Demenz mit Lewy-Körperchen. In: Wallesch CW, Förstl H (Hrsg) Demenzen. Stuttgart; Thieme RRN Neurologie 2005: 175-180
• 15 Gräsel E, Wiltfang J, Kornhuber J. Non-drug therapies for dementia: an overview of the current situation with regard to proof of effectiveness.  Dementia Geriatr Cogn Sci. 2003;  15 115-125