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DOI: 10.1055/s-2004-834968
Der PPARgamma-aktivierende Angiotensin Typ 1 Rezeptorblocker Irbesartan stimuliert die Expression des Insulinsignalmoleküls CAP
Angiotensin Typ 1 Rezeptorblocker (ARB) führen zur Verbesserung des Insulin- und Glukosestoffwechsels, wobei die Mechanismen noch weitestgehend ungeklärt sind. Vor kurzem konnten wir nachweisen, dass bestimmte ARB partielle Agonisten des insulin-sensitivierenden nukleären Hormonrezeptors Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR)gamma sind. Um weitere antidiabetische Mechanismen der ARB zu identifizieren, untersuchten wir die Regulation der insulin-induzierten Glukoseaufnahme und die Expression des zentralen Insulinsignalmoleküls c-Cbl-Associating Protein (CAP) durch den PPARgamma-aktivierenden ARB Irbesartan in murinen 3T3-L1 Adipozyten.
Die Glukoseaufnahme wurde mittels Messung markierter [3H]2-deoxy-D-Glukose in An- und Abwesenheit von Irbesartan (10µmol/L) bestimmt. Irbesartan erhöhte in Abwesenheit von Angiotensin II die insulin-stimulierte Glukoseaufnahme um 26,2±2,6% (p<0,05 vs. Insulin alleine). Um neue molekulare Targets für die erhöhte Glukoseaufnahme zu identifizieren, untersuchten wir mittels quantitativer Real-time PCR die Regulation verschiedener Insulinsignalmoleküle, die ein PPAR Response Element enthalten. Wir identifizierten CAP, ein Adapterprotein, dass für die insulin-induzierte GLUT-4 Translokation benötigt wird, als ein Target von Irbesartan. Irbesartan induzierte die mRNA Expression von CAP 1,8±0,2fach (p<0,05 vs. unbehandelte Zellen). Der volle PPARgamma Agonist Pioglitazon führte zu einer 2,26±0,3fachen Induktion der CAP mRNA (p<0,05 vs. unbehandelte Zellen).
Die dargestellte Studie zeigt, dass der PPARgamma-aktivierende ARB Irbesartan die Expression des Insulinsignalproteins CAP unabhängig von einer AT1R-Blockade stimuliert und gleichzeitig zur Steigerung der insulin-induzierten Glukoseaufnahme in Adipozyten führt. Die PPARgamma-abhängige Regulation von CAP durch Irbesartan stellt einen neuen Mechanismus für die anti-diabetogenen Effekte bestimmter ARB dar.