Necrobiosis lipoidica – Klinische Charakteristika und therapeutische Ansätze

Zusammenfassung

Die Necrobiosis lipoidica ist eine seltene granulomatöse Dermatose, die sich vornehmlich an den Streckseiten der unteren Extremitäten mit gelblich-bräunlichen Plaques manifestiert. Ulzerationen können den Verlauf erschweren. Klare Therapieempfehlungen fehlen, da aufgrund der geringen Patientenzahlen keine großen randomisierten Studien vorliegen. Neben dem Einsatz von Glukokortikoiden scheinen Fumarsäureester und Biologika therapeutisch vielversprechend.

Abstract

Necrobiosis lipoidica is a rare granulomatous skin disorder presenting with yellowish-brown plaques preferentially on the lower extremities. The appearance of ulcerative lesions can complicate the course of the disease. Clear therapeutic recommendations are still missing since large randomized controlled trials are lacking due to small number of patients. Next to corticosteroids the use of fumaric acid esters and biologicals represent encouraging therapeutic approaches.

Ätiologie, Pathogenese

Das Krankheitsbild der Necrobiosis lipoidica (NL) wurde erstmals 1929 von Oppenheim als „disseminierte Degeneration des Bindegewebes [...] bei einem Diabetiker“ beschrieben [1]. Der dokumentierte Patient zeigte mit bevorzugter Lokalisation an den Unterschenkeln rote Papeln, welche sich im Verlauf vergrößerten, gelblich färbten und zentral sklerodermieähnlich veränderten. Histologisch zeigte sich neben entzündlichem Infiltrat eine nekrobiotische Bindegewebsmasse. Anhand eines ähnlichen Falles wurde von Urbach im Weiteren der heute gebräuchliche Begriff Necrobiosis lipoidica geprägt [2].

Zur Pathogenese der NL existieren kaum aktuelle Untersuchungen. Eine auffällige Assoziation zu Diabetes mellitus führte zu Überlegungen, dass eine diabetische Mikroangiopathie eine Rolle spielen könnte [3]. Allerdings konnten dopplersonografische Untersuchungen sogar einen gesteigerten Blutfluss in den NL-Arealen nachweisen [4], was eher auf entzündliche Prozesse hindeutet. Neben veränderter Expression eines epithelialen Glukosetransporters wurden auch Defekte der Kollagenfasern anhand von histologischen Untersuchungen sehr kleiner Fallserien beschrieben [5] [6].

Klinisches und histologisches Bild

Es finden sich gelb bis bräunlich imponierende, im Verlauf zentral atrophierende Läsionen vornehmlich symmetrisch an den Unterschenkeln im Prätibialbereich ([Abb. 1]). Es können singuläre Läsionen, ebenso wie multiple, konfluierende Hauterscheinungen entstehen. Veränderungen außerhalb der unteren Extremitäten wurden in Einzelfällen ebenfalls beschrieben [7] und stellen dann eine differenzialdiagnostische Herausforderung dar.

Abb. 1 Seit mehreren Jahren bestehender NL-Herd prätibial bei einer 42-jährigen Patientin mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus Typ I (HbA1c 9,2 %).

Spezifische Symptome sind nicht regelhaft vorhanden und neben Auftreten von Juckreiz, Dysästhesien oder Schmerzen werden auch symptomlose Verläufe von den Patienten beschrieben. Neben der kosmetischen Beeinträchtigung stellt v. a. das Auftreten von Ulzerationen eine therapeutische Schwierigkeit dar ([Abb. 2]). Differenzialdiagnostisch müssen andere Hauterkrankungen mit ähnlichem klinischem oder histologischem Bild abgegrenzt werden. Hierzu zählen v. a. andere granulomatöse Erkrankungen wie Granuloma anulare, Sarkoidose und nekrobiotisches Xanthogranulom [8]. Während die Diagnose der NL in vielen Fällen bereits klinisch durch den erfahrenen Dermatologen gestellt werden kann, liefert die Gewebeprobe und histologische Aufarbeitung im Zweifelsfall meist Gewissheit. Histologisch zeigen sich v. a. in der mittleren und tiefen Dermis horizontal angeordnete Nekrobiosezonen aus hyalinisierten, degenerierten Kollagenfasern. Umgebend liegen teils palisadenartig angeordnet Makrophagen sowie in variabler Ausprägung Riesenzellen, Lymphozyten und Fibroblasten ([Abb. 3]) [9]. Der Nachweis extrazellulärer Lipidablagerungen innerhalb der Nekrobiose führte zur Namensgebung der NL und kann auch im formalinfixierten Gewebe durch immunhistochemische Färbung von Adipophilin diagnostisch genutzt werden [8] [10]. Als Variante der NL wird die Granulomatosis disciformis Miescher aufgefasst. Sie weist histopathologisch eine Beteiligung der Subkutis, Granulome mit zahlreichen mehrkernigen Riesenzellen und Plasmazellen sowie eine diskrete oder fehlende Nekrobiose auf [11].

Abb. 2 Ulzerationen in einem NL-Herd prätibial bei einer 18-jährigen Patientin mit Diabetes mellitus Typ I.

Abb. 3 Hautbiopsie einer NL (HE-Färbung, Originalvergrößerung 40 ×). In der Dermis liegen ausdehnte sklerotische Nekrobiosezonen, umgeben von teils palisadenartig angeordneten Makrophagen und Lymphozyten.

Epidemiologie

Die NL zählt mit weniger als 1:100 000 Erkrankungen pro Jahr zu den seltenen Erkrankungen. Etwa 75 % aller Betroffenen sind Frauen mit einem mittleren Erkrankungsalter von etwa 50 Jahren [12]. Das assoziierte Vorliegen eines Diabetes mellitus scheint zu einer früheren Manifestation von NL-Läsionen zu führen [13]. Komplizierend können sich in den atrophen Hautveränderungen im Verlauf therapieresistente Ulzerationen entwickeln, die in der Literatur bei etwa 30 % der Patienten beschrieben werden [3] [12]. Dabei gehen dem Auftreten von Ulzerationen die typischen Läsionen oft schon für Monate bis Jahre voraus. Interessanterweise zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten von Ulzerationen bei männlichen Patienten mit NL [12]. Die Ursache hierfür ist noch ungeklärt.

Assoziierte Erkrankungen

Eine Assoziation zwischen NL und einer Diabetes-Erkrankung ist in der Literatur mehrfach beschrieben. Dabei tritt die NL nur bei weniger als 1 % aller Diabetiker auf [14]. Umgekehrt besteht bei über 40 % aller NL-Patienten eine diabetische Stoffwechsellage [12] oder kann sich im Laufe der Erkrankung noch entwickeln [15]. Eine Untersuchung an über 64 000 Patienten mit Typ 1-Diabetes ergab, dass die metabolische Kontrolle der NL-Patienten in dieser Gruppe schlechter, die Diabetesdauer länger und der Insulinbedarf höher ausfiel als bei den Nicht-NL-Patienten mit Diabetes Typ I [16]. Berichte über eine Besserung von NL-Läsionen bei einem Patienten mit Diabetes mellitus Typ I nach Durchführung einer Pankreastransplantation bestätigen einen möglichen Zusammenhang zwischen glykämischer Stoffwechsellage und NL [17]. Ergänzend zu Diabetes mellitus finden sich unter NL-Patienten auffällig häufig Erkrankungen des metabolischen Syndroms [18].

Neuere Untersuchungen zeigten zudem ein gehäuftes Auftreten von Schilddrüsenerkrankungen bei Patienten mit Necrobiosis lipoidica im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung [12] bzw. zu Diabetes-Patienten ohne NL [16]. Insbesondere ein assoziiertes Auftreten einer Autoimmunthyreoiditis sollte abgeklärt werden [19]. Eigene Untersuchungen zeigen, dass das Auftreten von Bluthochdruck, Übergewicht und Schilddrüsenfunktionsstörungen mit dem Auftreten von ulzerierten NL-Läsionen einherzugehen scheint [12]. Weitere Assoziationen wurden bislang nur in Fallberichten beschrieben und bedürfen einer Überprüfung in größeren Patientenkollektiven. Hierzu gehört v. a. das Auftreten von NL im Kontext einer malignen Grunderkrankung [20]. Eine maligne Transformation von NL-Herden wurde ebenfalls bisher nur für Einzelfälle beschrieben [21], muss aber unter dem Gesichtspunkt einer Triggerung durch chronische Entzündung und/oder Ulzeration bei langjährigem Bestehen immer diagnostisch bedacht werden [22].

Therapieoptionen

Einheitliche Behandlungsrichtlinien und -standards fehlen aufgrund des seltenen Auftretens der NL bislang. Die Effektivität einzelner therapeutischer Ansätze wurde nur in einigen wenigen Fallserien mit meist geringer Patientenzahl überprüft und wird von verschiedenen Experten auch unterschiedlich beurteilt [12]. V. a. die aktuell eingesetzten systemischen Therapien fallen in den sog. Off-Label-Gebrauch, da eine Zulassung von Systemtherapeutika für die NL nicht vorliegt [23]. Mögliche Therapieoptionen sowohl für die lokale als auch die systemische Behandlung der NL sind in [Tab. 1] dargestellt.

Tab. 1 Therapieoptionen bei Necrobiosis lipoidica (beachte die meist fehlende Zulassung für die Indikation NL).

Lokal	Systemisch
Topische oder intraläsionale Glukokortikoide	Systemische Glukokortikoide
Topische Calcineurin-Inhibitoren	Fumarsäureester
Lichttherapie (PUVA, UVA-1, PDT)	TNF-α-Inhibitoren
Kompressionstherapie	Kleinere Fallserien und Einzelfallberichte zu Pentoxifyllin, Ciclosporin, Chloroquin, Clofazimin, Thalidomid
hyperbare O2-Therapie
Exzision und Hauttransplantation

Die topische Anwendung von hochpotenten Glukokortikoiden und die Kompressionstherapie können als gebräuchlicher Standard für die Lokaltherapie angesehen werden. Die anti-inflammatorische und immunmodulatorische Wirkung topischer Calcineurin-Inhibitoren gehören ebenfalls zum Repertoire, auch wenn hierzu nur einzelne Fallberichte vorliegen [21]. Eine prospektive Studie mit Anwendung von Psoralen-UVA (PUVA)-Therapie zeigte eine gute Wirksamkeit, wenn auch insgesamt nur eine geringe Fallzahl untersucht wurde [25]. Eine von Berking et al. [26] durchgeführte multizentrische Studie zur Anwendung photodynamischer Therapie (PDT) bei NL zeigte positive Effekte in knapp 40 % der behandelten Patienten. Eine aktuelle, relativ große Studie an 80 NL-Patienten mit konventioneller vs. Tageslicht-PDT zeigte eine Ansprechrate von 66 % [27]. Beim Auftreten von Ulzerationen sind Maßnahmen im Sinne einer hydroaktiven Wundtherapie mit Einsatz moderner Wundauflagen zu treffen. Hierbei kann man sich an den üblichen Versorgungsstandards chronischer Wunden orientieren. Positive Fallberichte wurden zur Anwendung hyperbarer Sauerstofftherapie und großzügiger Exzision mit Spalthaut-Transplantation veröffentlicht [28].

Während die systemische Anwendung von Glukokortikoiden allgemein als erste Wahl bei Indikation zur Systemtherapie anzusehen ist, sind viele weitere Therapieansätze v. a. auf persönliche Erfahrungen der Behandler und Fallberichte begründet [29]. In einer aktuellen Befragung dermatologischer Wundexperten wurde keine der bekannten systemischen Therapieansätze als deutlich effektiv erachtet [12]. Interessanterweise scheinen Fumarsäureester zu guten Erfolgen bei NL zu führen und sind – wenn auch off-label – durchaus im klinischen Einsatz. In einer prospektiven, jedoch nicht placebokontrollierten Studie zeigte sich insbesondere für Fälle mit ulzerierten Läsionen von NL ein positiver Effekt der Fumarsäureester [30]. Für andere Systemtherapien wie Rheologika, Dapson oder Antimalaria-Mittel, die für andere entzündliche Dermatosen erfolgreich eingesetzt werden, existieren nur einzelne Fallberichte [23]. Diese schwache Datenlage gilt auch für die Anwendung von Biologika, wenn auch für anti-TNF-α Agentien wie Infliximab oder Etanercept eindrucksvolle Einzel-Erfolge gerade bei therapieresistenten Fällen mit Ulzeration in der Literatur zu finden sind [31] [32]. Der Einsatz eines Januskinase-Inhibitors (Ruxolitinib) bei einer Patientin mit Polycythemia vera zeigte einen eindrucksvollen Nebeneffekt auf die bei dieser Patientin ebenfalls vorliegende ulzerierte NL [33]. Die Anwendung von Biologika bleibt zumindest zum derzeitigen Zeitpunkt jedoch den Patienten mit schwerem Verlauf und ohne Ansprechen auf gängigere Systemtherapien vorbehalten. Randomisierte multizentrische Studien mit entsprechender Anzahl behandelter Patienten sind für weitere Beurteilungen erforderlich.

Zusammenfassung

Zusammenfassend kann festgehalten werden: Der typische NL-Patient ist weiblich und mittleren Alters. Diabetes mellitus kann ebenfalls als häufiges Charakteristikum eines NL-Patienten angesehen werden. Weitere Assoziationen von NL mit Schilddrüsenfunktionsstörungen und metabolischem Syndrom sollten zumindest anamnestisch erfragt bzw. weiter abgeklärt werden. Männliche Patienten scheinen hinsichtlich des Auftretens ulzerierter NL-Läsionen stärker gefährdet zu sein, ebenso NL-Patienten mit Diabetes oder komplizierenden Co-Morbiditäten wie Bluthochdruck oder Übergewicht. Im Rahmen eines laufenden Projektes der AG Wunde der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft kann ein Fragebogen zur weiteren Datensammlung über Patienten mit (ulzerierter) NL bei den Autoren angefordert werden.

Auch wenn derzeit keine spezifischen Therapierichtlinien existieren und placebokontrollierte randomisierte Studien aufgrund der Seltenheit der Erkrankung fehlen, so gibt es einige therapeutische Ansätze zur Therapie der NL. Die Anwendung von topischen Glukokortikoiden, Kompressionstherapie, Calcineurin-Inhibitoren und Phototherapie gelten als etablierte und wirkungsvolle Optionen in der lokalen Behandlung der NL. Glukokortikoide und Fumarsäureester bilden die erste Wahl für eine systemische NL-Therapie. Alternative Optionen wie der Einsatz von Biologika können bei Therapieresistenz versucht werden, müssen aber bez. Effektivität und Sicherheit in randomisierten Studien überprüft werden. Der Ulzerationsstatus der Erkrankung könnte für zukünftige Studien einen interessanten Punkt hinsichtlich der Therapiewirksamkeit und des Erfolges darstellen.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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