Warum ist die „Anzahl vorzeitiger Todesfälle durch Umweltexpositionen“ nicht angemessen quantifizierbar?

Zusammenfassung

In epidemiologischen Studien und deren Anwendung bei Schadstoffregulierungen (z. B. durch WHO, USA, EU) werden Wirkungen von Umweltexpositionen auf Bevölkerungen („Burden Of Disease“, „Krankheitslast“) oft mittels der verursachten „Anzahl vorzeitiger Todesfälle“, d. h. der durch die Exposition zeitlich vorverlagerten Todesfälle, quantifiziert. Ein aktuelles Beispiel ist die Studie von Schneider et al. zu Krankheitslasten durch Stickstoffdioxid (NO₂)-Exposition in Deutschland, durchgeführt im Auftrag des Umweltbundesamtes. Die Autoren ermittelten den Anteil der durch die Exposition verursachten vorzeitigen Todesfälle mittels der „Attributablen Fraktion“ (AF). Gleichwohl können die wahren Zahlen vorzeitiger Todesfälle durch NO₂ viel größer oder kleiner sein. Tatsächlich hatten Robins und Greenland bereits 1989 gezeigt, dass der AF-Ansatz nicht angemessen ist. Trotz der weitreichenden Bedeutung für Epidemiologie und Public Health wurde ihre wegweisende Arbeit nicht adäquat berücksichtigt, möglicherweise aufgrund der anspruchsvollen mathematischen Argumentation. Unser Beitrag erläutert – mit einfachen Methoden – unbeachtete aber bedeutende Fallstricke. Wir empfehlen, auf das Konzept der „Anzahl vorzeitiger Todesfälle“ zu verzichten und stattdessen die durch die Exposition verlorene Lebenszeit anzugeben, berechnet pro Person. Diese sollte aber nicht für unterschiedliche Todesursachen (Erkrankungen) und/oder Altersverteilungen aufgeschlüsselt werden. Wir zeigen zudem, dass „Disability Adjusted Life Years“ (DALY) kein angemessenes Maß sind, um Expositionswirkungen in der Bevölkerung zu bewerten.

Abstract

Epidemiological studies and their applications in regulations of hazardous substances (e. g. by WHO, USA, EU) often quantify effects of environmental exposures on populations (“burden of disease”) by calculating “numbers of premature deaths due to exposure”. A recent example is the study by Schneider et al., commissioned by the German Federal Environmental Agency (Umweltbundesamt), into the burden of disease caused by exposures to nitrogen dioxide (NO₂) in Germany. The authors assessed the proportion of premature deaths due to exposure by the “Attributable Fraction” (AF). However, true numbers of premature deaths caused by NO₂ could be much higher or smaller. Indeed, Robins and Greenland showed in 1989 that the AF approach is inappropriate. Despite its far-reaching relevance for epidemiology and public health, their seminal work was not adequately taken into consideration, possibly due to its sophisticated level of mathematical argumentation. Our contribution illustrates – with simple examples – unappreciated but important pitfalls. We recommend that the concept of “number of premature deaths” be abandoned and “years of life lost due to exposure” be provided instead, calculated per capita. However, “years of life lost due to exposure” should not be stratified by age or causes of death (diseases). Furthermore, we show that “Disability Adjusted Life Years” (DALY) do not provide a meaningful measure to evaluate the effect of environmental exposures on populations.

Schlüsselwörter

vorzeitige Todesfälle - Years of Life Lost - DALY - Umweltepidemiologie - Bias

Key words

premature deaths - Years of Life Lost - DALY - environmental epidemiology - bias

Einleitung: ein unberücksichtigtes Problem von großer Tragweite

Im Auftrag des Umweltbundesamtes führten Schneider et al. [1] eine Studie zu Krankheitslasten („Burden Of Disease“) aufgrund der Stickstoffdioxid (NO₂)-Exposition in Deutschland durch. Als zentrale Größe zur Messung der Krankheitslast wird die Anzahl vorzeitiger Todesfälle (kardiovaskuläre Mortalität: ICD-10 I00-I99, ab einem Alter von 30 Jahren), verursacht durch NO₂-Belastungen, publiziert und in der Öffentlichkeit diskutiert[1]. Diese Größe wird allerdings mit einer Formel berechnet, die wissenschaftlich nicht angemessen ist (AF-Formel; AF: Attributable Fraktion). In diesem Beitrag zeigen wir, warum auf die Anzahl vorzeitiger Todesfälle zur Bestimmung der Wirkung von Umweltbelastungen verzichtet werden sollte. Im Folgenden vermitteln wir mit einfachen Argumentationen den Kern des Problems. Wir beginnen mit einem Beispiel, das bewusst nicht aus der Umweltepidemiologie gewählt wurde, um den Zugang zum Problemkreis einfach zu gestalten.

Ein Gedankenexperiment: Notenverteilung in einer Schulklasse

30 Schüler schreiben einen Test. Jeder erhält eine Note von Eins bis Sechs. Der Notendurchschnitt ist 3,0. Jetzt sollen Sie mit diesen Informationen folgende Frage beantworten: Wie viele Kinder haben eine Fünf oder Sechs geschrieben? Das sind die Betroffenen, die uns interessieren, analog zu den „Todesfällen“ in der Epidemiologie.

Ein Freund möchte helfen und präsentiert die folgende Formel: Prozentsatz an Fünfen und Sechsen=Notendurchschnitt x 10%. Es gibt zwar keine Begründung für diese Formel, aber man kann sie gut anwenden: 3,0×10% von 30 Schülern=9 Schüler. Also haben laut Formel 9 Schüler eine Fünf oder Sechs geschrieben. Ihr Freund ist zufrieden, dass er Ihnen helfen konnte.

Sind Sie zufrieden? Wir denken nicht. Es könnte doch sein, dass gar kein Kind eine Fünf oder Sechs geschrieben hat, denn wenn z. B. 15 Zweien und 15 Vieren geschrieben wurden, ergibt sich ein Durchschnitt von 3,0. Oder: 15 Schüler haben eine Eins und 15 Schüler eine Fünf geschrieben, auch dann beträgt der Durchschnitt 3,0. Wir können also nur feststellen, dass die Zahl der Kinder, die eine Fünf oder Sechs geschrieben haben, zwischen 0 und 15 liegt. Eine Riesenspanne, eine Riesenunsicherheit. Die Formel kann nicht gültig sein. Das schließt nicht aus, dass sie in Einzelsituationen „zufällig“ eine richtige Antwort gibt.

Ihr Freund ist unzufrieden mit Ihrer negativen Reaktion. Zudem findet er heraus, dass viele diese Formel benutzen. Er reagiert auf Ihre Kritik, indem er sie auffordert, die Formel zu verbessern. Sie erklären, dass es bei dieser Informationslage keine gültige Formel zur Beantwortung der Frage geben kann. Darüber ist ihr Freund sehr irritiert und erklärt: „Solange es nichts Besseres gibt, bleibe ich bei dieser Formel, denn die ist weit verbreitet“.

Analyse: Vorzeitige Todesfälle, Verlorene Lebenszeit, DALY

Vorzeitige Todesfälle: Es kann keine gültige Formel geben

Zusammenhänge von Umweltbelastungen und Sterblichkeit (Lebensdauer) der Bevölkerung werden mit epidemiologischen Mortalitätsstudien untersucht. Die Kerndaten dieser Studien sind das Sterbealter von hoch (H) exponierten und niedrig (N) exponierten – sonst vergleichbaren[2] – Personen. Hochexponiert bedeutet, dass eine Gruppe einem Schadstoff, z. B. NO₂, in hoher Konzentration ausgesetzt ist; niedrig exponiert, dass eine andere Gruppe mit einer niedrigen NO₂-Konzentration belastet ist. Eine wesentliche Erweiterung des Schulbeispiels ist also, dass wir 2 Gruppen vergleichen. Nehmen wir der Übersichtlichkeit halber drei[3] Personen pro Gruppe an. Die Daten seien: Sterbealter bei N in Jahren: 79, 80, 81 und Sterbealter bei H in Jahren: 78, 79, 80.

Was kann man berechnen? Natürlich die Durchschnitte: für N sind es 80 Jahre, für H 79 Jahre. Wir können also folgern, dass durch die höhere Exposition im Durchschnitt pro Person 1 Lebensjahr verloren geht. Das nennt man „Years of Life Lost“, kurz YLL. YLL ist also eine naheliegende und angemessene Größe, um anzugeben, wie die höhere Exposition gewirkt hat. Als Ergebnis kann man auch eine Summe wählen: Zusammen, also als Gruppe, verlieren die H-Personen 3 Lebensjahre. Das ist zwar korrekt, aber diese Zahl hängt von dem Umfang der Gruppe ab und ist für Einzelpersonen nicht informativ.

Frage: Wie viele Menschen sind unter H-Exposition vorzeitig gestorben? Dies ist nun ähnlich wie bei den Schülern mit den Fünfen und Sechsen. Es ist unklar, was man ausrechnen soll bzw. kann. „Dankenswerterweise“ gibt es eine Formel, die helfen könnte … Aber halt: Was müssten wir beobachten, um sicher zu sein, dass Menschen vorzeitig an einer Umweltbelastung verstorben sind? Wir müssten 2 gleich große Gruppen von Menschen miteinander vergleichen. Die eine Gruppe wird hoch belastet (H) und die andere niedrig (N) und wir unterstellen, die „Austauschbarkeit der Gruppen“ (siehe Fußnote 2). Aber das reicht nicht: Idealerweise müsste jeder Mensch der einen Gruppe einen statistischen „Zwilling“ in der anderen Gruppe haben, der sich allein durch die Höhe der Schadstoffbelastung unterscheidet (Austauschbarkeit auf der Ebene der „Zwillinge“). Dann kann man bei jedem dieser Paare beobachten, welcher „Zwilling“ zuerst stirbt. Am Schluss der Untersuchung können wir zählen, wie viele höher exponierte Personen früher verstorben sind als ihre „Zwillinge“. Nur ein solcher Ansatz liefert uns die Anzahl vorzeitiger Todesfälle.

Soweit die Theorie. Kommen wir zurück zu unserem Beispiel. Stellen wir uns vor, die o.g. Daten kämen aus einer idealen Zwillingsstudie, in der es kein Problem ist, die vorzeitigen Todesfälle pärchenweise zu zählen. Können wir allein aus den obigen Studiendaten die Anzahl der vorzeitigen Todesfälle unter H ableiten? Nun könnte es sein, dass die beiden Gruppen aus einem Zwillingsexperiment stammen, in dem die Partner wie folgt zugeordnet sind (N-H): 79–78, 80–79, 81–80. Dann gibt es 3 vorzeitige Todesfälle und jeder verliert ein Lebensjahr. Aber es könnte doch auch anders gewesen sein (N-H): 79–79, 80–80, 81–78. Dann gibt es nur einen vorzeitigen Todesfall (81–78), der 3 Lebensjahre verliert, und die anderen beiden reagieren nicht auf die höhere Exposition (79–79, 80–80). Eine dritte und vierte Möglichkeit (N-H): 79–79, 80–78, 81–80 bzw. 79–78, 80–80, 81–79 mit je 2 vorzeitigen Todesfällen.

In den betrachteten Szenarien hat die höhere Exposition keine vorteilige (präventive) Wirkung. Wenn wir theoretisch zulassen, dass eine Person unter höherer Exposition später versterben kann als sein „Zwilling“ (dann wäre die Exposition bei diesem Paar von Vorteil), so gibt es 2 weitere Szenarien, z. B. 79–80, 80–79, 81–78 (N-H). Alle Szenarien enthalten 1 bis 3 vorzeitige Todesfälle, auch dann, wenn präventive Wirkungen ausgeschlossen werden. Mit den epidemiologischen Studiendaten sind also 1 bis 3 vorzeitige Todesfälle vereinbar. Auf Basis der epidemiologischen Daten können wir nicht entscheiden, welches Szenario vorliegt, ähnlich wie oben bei den Fünfen und Sechsen in der Schulklasse.

Falls nicht nur 3 Personen pro Gruppe in der Studie sind, sondern tausende Personen, sind die Möglichkeiten für Anzahlen vorzeitiger Todesfälle, die mit den epidemiologischen Studiendaten verträglich sind, immens groß und haben eine extreme Spanne, viel größer als die üblichen statistischen Unsicherheitsverfahren abbilden. Denn diese Verfahren unterstellen, dass die Zielgröße eindeutig unter idealen Bedingungen identifizierbar ist.

Wir haben dargelegt, dass die „Anzahl vorzeitiger Todesfälle“, also wie viele Todesfälle durch die Exposition zeitlich vorverlagert werden, aus epidemiologischen Studiendaten allein nicht quantifizierbar ist, also auch nicht mit einer AF-Formel. Diese Argumentation kann mathematisch vertieft und z. B. unter „proportional hazards“-Annahmen ausgearbeitet werden, also so wie üblicherweise Epidemiologen komplexe Studien analysieren. Dies ändert aber nichts an dem dargestellten Kernproblem. Den Beweis dafür haben Robins und Greenland bereits in den 1980er Jahren geführt [2] [4].

Genauso folgt, dass man i. A. nicht die Anzahl der durch die Exposition verursachten Krankheitsfälle mithilfe der AF bestimmen kann, wie aber in [1] auf S. 159 unter Punkt 3 fälschlicherweise dargestellt wird („attributable Krankheitsfälle“). Auch dies ist bewiesen und ausführlich an Beispielen belegt [3] [4] [5].

Wir berechnen Raten und die Attributable Fraktion: Die AF-Formel liefert falsche Ergebnisse

Für Leser, die praktisch sehen wollen, dass sich die Anzahl vorzeitiger Todesfälle nicht mit der AF-Formel aus Mortalitätsdaten berechnen lässt, sollte bereits ein Datensatz zur Demonstration ausreichen, der ein falsches Ergebnis liefert. Nehmen wir hierzu unser obiges Beispiel.

Schneider et al. [1] führen - wie verbreitet - Berechnungen über die AF durch (Punkt 1 auf S. 159 in [1])[5]. Die Grundidee der AF-Formel (Punkt 2 auf S. 159 in [1]): Man multipliziert die Anzahl aller Todesfälle unter den höher Exponierten mit AF und erhält (vermeintlich) die Anzahl der vorzeitigen Todesfälle, auch „attributable Todesfälle“ genannt, d. h. die Anzahl der Todesfälle, die durch den Expositionsunterschied von H zu N verursacht wurden. (Wie zuvor dargelegt, kann es aber keine gültige Formel geben, die allein aus epidemiologischen Daten die Anzahl der vorzeitigen Todesfälle bestimmt.)

Wir zeigen nun, dass die AF-Rechnung falsche Ergebnisse liefert. Im Fall von nur 2 Expositionsstufen H und N vereinfacht sich die Darstellung (H steht für die Population und entspricht der Bevölkerung in Deutschland [1]). Die Attributable Fraktion ist dann definiert als AF=(RR-1)/RR, wobei RR=R_H/R_N das relative Risiko bezeichnet (rate ratio, Ratenverhältnis), R_H die Sterberate unter den hoch Exponierten und R_N entsprechend unter den niedrig Exponierten. Raten sind definiert als Ereignisse pro Zeit, hier als „Anzahl der Todesfälle im Kollektiv dividiert durch die kollektive Lebenszeit“. Für das Beispiel im vorherigen Abschnitt ergibt sich: R_H=3 / (78+79+80 Jahre)=0,01265823 / Jahr, R_N=3 / (79+80+81 Jahre)=0,0125 / Jahr. Also folgt RR=0,01265823/0,0125=1,0126582 und AF=(1,0126582–1)/1,0126582=0,0125. Nun berechnen wir nach AF-Formel die Anzahl der vorzeitigen Todesfälle, indem wir AF mit der Zahl aller Todesfälle unter den Hochexponierten multiplizieren: 0,0125×3=0,0375, d. h. dass sich laut AF-Formel 0,0375 von den 3 Todesfällen unter H durch die Exposition vorzeitig ereignet haben sollen. Wie wir im vorherigen Abschnitt gesehen haben, sind es aber zwischen 1 Fall und 3 Fällen. Die AF-Formel ergibt also nicht die tatsächliche Zahl vorzeitiger Todesfälle, sondern ein falsches Ergebnis, das hier weit von der Wahrheit abweicht.

Benutzt man verfeinerte Ratenbegriffe, z. B. die momentane („hazard“) und nicht die durchschnittliche Rate, so muss zur Argumentation höhere Mathematik eingesetzt werden [2]. Im Ergebnis ändert dies aber nichts am Problem, auch dann nicht, wenn der Umfang der Gruppen beliebig vergrößert wird oder komplexe Verfahren wie Cox-Modelle zur Analyse eingesetzt werden [6]. Nota bene: Das AF stellt i. A. keine untere Grenze für den Anteil der vorzeitigen Todesfälle dar, wie das Beispiel vielleicht fälschlicherweise vermuten lassen könnte. Wird ein Cox-Modell oder altersadjustiertes Poissonmodell zu den Daten gefittet, so ergeben sich RR=2,34, also AF=0,57 und 1,27 berechnete vorzeitige Todesfälle.

Werden Ergebnisse aus [2] (vgl. Fußnote 4) auf Schneider et al. [1] angewandt (RR=1,017), so folgt als Abschätzung, dass nicht 6000 sondern 2200 bis 338000 vorzeitige kardiovaskuläre Todesfälle ab einem Alter von 30 Jahren durch NO₂-Expositionen in 2014 verursacht sein können. Diese obere Grenze von 338000 Fällen setzt voraus, dass es nachweislich keinen Einfluss der Exposition auf andere Endpunkte gibt, was aber für z. B. respiratorische Erkrankungen oder Diabetes laut [1] nicht unterstellt werden kann. Die obere Grenze könnte also noch höher liegen, bis hin zu 861000 vorzeitigen Todesfällen in 2014. Wir betonen, dass sich diese weite Spanne auf die Punktschätzung bezieht, Konfidenzintervalle müssten zusätzlich berücksichtigt werden.

Verlorene Lebenszeit: Hier ist die Formel gültig – aber warum?

Schneider et al. [1] bleiben nicht bei der (nicht gültigen) Formel zur Berechnung der Anzahl vorzeitiger Todesfälle stehen. In einem weiteren Schritt multiplizieren sie die unter Exposition auftretenden Todesfälle mit der durchschnittlichen (Rest)Lebenserwartung, die diese Fälle zu ihrem Todeszeitpunkt hatten (Punkt 4 auf S. 159 f in [1]) und multiplizieren anschließend mit AF[6]. Dies entspricht der Multiplikation der (vermeintlichen) Anzahl vorzeitiger Todesfälle mit der durchschnittlichen (Rest)Lebenserwartung, die diese Fälle zu ihrem Todeszeitpunkt hatten. Tatsächlich führt diese Berechnung zu einem wichtigen Ergebnis, nämlich auf den durch den Expositionsunterschied verursachten Lebenszeitverlust, YLL. Die Größe YLL haben wir zuvor eingeführt und als angemessenes Maß eingeordnet. Warum eine AF-Rechnung gemäß Punkt 4 auf S. 159 f in [1] korrekt zu YLL führt, ist nicht evident, weil die vorhergehende Formel zur Berechnung der Anzahl attributabler Todesfälle nachweislich nicht angemessen ist. Dies erfordert also einen eigenständigen Beweis, wie er abstrakt von Robins und Greenland [7], und später vergleichsweise elementar mittels vollständiger Induktion [6] geführt wurde. Im Beispiel ergibt sich durchschnittlich pro Person YLL=1 Jahr, unabhängig davon, wieviel vorzeitige Todesfälle auftreten. YLL ist also von dem Zuordnungsproblem nicht betroffen, das die Bestimmung der Anzahl vorzeitiger Todesfälle verhindert.

Die gesamte verlorene Lebenszeit sollte aber nicht nach Todesursachen (Erkrankungen) oder nach Altersgruppen aufgeteilt werden (Beweise in [6] [7]). Diese Problematik lässt sich an dem Beispiel erläutern. Es könnte die Zuordnung (N–H): 79–78, 80–79, 81–80 gelten. Dann wäre YLL=1 Jahr im Alter=78 Jahre. Falls aber (N–H): 79–79, 80–80, 81–78 gälte, so wäre YLL=3 Jahre im Alter=78 Jahre. Altersspezifisch ist YLL also nicht identifizierbar, denn wir wissen nicht, welche Zuordnung zutrifft. Verstürbe die Person, die im Alter von 78 Jahren stirbt, an der Todesursache „Lungenkrebs“ und zwar nur diese der 3 exponierten Personen, so ergibt sich für Lungenkrebs im ersten Szenario YLL=1 Jahr, im zweiten YLL=3 Jahre. YLL ist also auch nicht spezifisch für Todesursachen identifizierbar. Die angebliche Aufteilbarkeit der YLL wird durch das Missverständnis nahegelegt, dass man die „Anzahl der vorzeitigen Todesfälle“ für einzelne Todesursachen und Altersklassen kenne und deshalb auch die zugehörigen verlorenen Lebensjahre. Somit sind die Angaben in z. B. Tabelle 32 in [1] für Diabetes oder in Tabelle 35 in [1] für Herzinsuffizienz weder für attributable Todesfälle noch für verlorene Lebensjahre und auch nicht für DALY wissenschaftlich angemessen, denn DALY enthalten YLL als Komponente. DALY sind zudem aus anderen Gründen für eine Bewertung der Exposition ungeeignet, wie nachfolgend dargelegt wird.

DALY: nicht geeignet zur Beurteilung von Expositionsänderungen

Als weitere Größe berechnen Schneider et al. [1] die „Disability Adjusted Life Years“ (DALY)=„verlorene gesunde Lebensjahre“. Diese Größe ist allerdings ungeeignet, um die Wirkung einer Expositionsänderung zu bewerten.

DALY sind wie folgt definiert (Punkte 5 und 6 auf S. 160 in [1]): DALY=YLL+YLD, wobei YLL die verlorenen Lebensjahre durch höhere Exposition bezeichnet und YLD die bei höherer Exposition auftretenden „Years Lived with Disability“=„mit Krankheit/Behinderung gelebte Lebensjahre“. Diese im höher belasteten Kollektiv auftretenden YLD werden anschließend mit AF multipliziert, um sie (vermeintlich) auf den Umfang an „disability“ zu reduzieren, der durch die Exposition verursacht ist.

YLD wird für die beobachtete Population ermittelt, also nur innerhalb der hoch Exponierten. Es wird keine Differenz gebildet, anders als bei YLL, wo man den Unterschied in der Lebensdauer zwischen niedrig Exponierten und hoch Exponierten bestimmt. Wenn DALY aber als ein Wirkungsmaß der Expositionsänderung gedeutet werden soll, muss auch die Disability-Komponente als Differenz gelesen werden. Dies ist nur möglich, wenn man annimmt, dass YLD=0 Jahre unter den niedrig Exponierten. YLD misst in „DALY=YLL+YLD“ also die Zeit in „disability“ unter hoher Exposition im Vergleich zu einer Idealsituation unter niedrig Exponierten ohne jede Krankheit oder Behinderung. Prüss-Üstün et al. [8] erläutern dementsprechend in einem WHO-Dokument: „The DALY measures health gaps … It measures the difference between a current situation and an ideal situation where everyone lives up to the age of the standard life expectancy, and in perfect health“. Also: Es wird angenommen, dass nach Absenken der Exposition alle Personen bis zu ihrem Tod in „perfect health“ leben, d. h. YLD=0 Jahre bei niedriger Exposition. Und diese Annahme wurde bis heute nicht in Frage gestellt [9]. 2016 schrieben die GBD Collaborators [10]: „Health gap measures capture differences between a population and some normative standard such as a maximum lifespan in full health. Disability-adjusted life-years (DALY) are a widely used gap measure, representing the sum of years of life lost (YLLs) due to premature mortality and years lived with disability (YLDs)“.

Konsequenz: Das Konzept der DALY unterstellt, dass durch abgesenkte Umweltbelastungen alle Krankheiten und Behinderungen bei den Personen eliminiert werden, die auf die Exposition reagieren. Es sollen also nach Expositionsverringerung keine Krankenhausaufenthalte oder Bettlägrigkeiten und auch z. B. keine Chemotherapien bei diesen Personen auftreten. Diese Annahme ist nicht realistisch, denn auch nach Absenken der NO₂-Belastung werden die dann geringer belasteten Bürger Krankheiten und Behinderungen vor ihrem Tod erleiden. Angemessen im DALY-Konzept ist die YLL-Komponente, jedoch nicht die YLD-Komponente. Somit sollte das DALY-Konzept zur Bewertung der Wirkung von Expositionsänderungen zugunsten von YLL aufgegeben werden.

Diskussion

Wir haben dargelegt, dass

• die Anzahl vorzeitiger Todesfälle, verursacht durch z. B. erhöhte Umweltbelastungen („Anzahl attributabler Todesfälle“), nicht aus epidemiologischen Daten allein bestimmbar ist: Tatsächlich kann die wahre Zahl vorzeitiger Todesfälle viel größer oder kleiner sein als über die AF berechnet;

• die Auswirkung von Expositionsänderungen durch sog. DALY (Disability Adjusted Life Years) nicht angemessen bewertet wird;

• die Gesamtzahl der verlorenen Lebensjahre verursacht durch Umweltbelastungen angemessen ermittelt werden kann, aber nicht ihre Aufteilung in unterschiedliche Todesursachen (Krankheiten) oder Altersklassen.

Wir stützen uns auf Publikationen führender Methodiker: Robins und Greenland [2] [7]. Vereinfachte Beweise sind publiziert [6]; andere Epidemiologen nennen solche Limitationen der gängigen Berechnungspraktiken [5] [11]; ein anerkanntes Lehrbuch erläutert die grundlegenden Probleme [12]; eine zentrale methodische Publikation der GBD (Global Burden of Disease)-Wissenschaftler nennt die wesentlichen Beschränkungen des AF-Ansatzes bei der Berechnung von Todesfällen [13] und nach Forschungsarbeiten zu diesem Thema in einem EU-Projekt [14] werden die berechneten Zahlen vorzeitiger Todesfälle wie folgt beurteilt: „meaningless for cohort studies (total air pollution mortality), … meaningless even for acute mortality“ [15].Gleichwohl berücksichtigen zahlreiche umweltepidemiologische Arbeiten diese Erkenntnisse nicht. Wenn Schneider et al. [1] zu vorzeitigen Todesfällen und DALY durch NO₂-Belastungen der deutschen Bevölkerung berichten sowie Anzahlen verlorener Lebensjahre für spezifische Ursachen wie Diabetes oder Herzinfarkte präsentieren, so sind diese Ergebnisse mit Formeln ermittelt, die wissenschaftlich nicht angemessen sind.

Diese nicht angemessene Methodenpraxis ist leider verbreitet. Héroux et al. [16] stellten die Ergebnisse eines WHO/EU-Projektes vor und diskutierten die Befunde: „the impacts of air pollution will … amount to an estimated 340,000 premature deaths“. Auf einen ersten Leserbrief [17] antworteten die Autoren, dass ein „close reading of Greenland (1999)“ das Folgende ergäbe: „in contrast to Morfeld’s and Erren’s assertion, our project recommendations do properly take into account methodological considerations with respect to quantification of mortality impacts of air pollution“. Dies führte zu einem zweiten Leserbrief [18]: „The response by Héroux and colleagues … hinges on the misreading of Greenland (1999) to mean the opposite of what it actually meant“. Darauf antworteten Héroux et al.: „As pointed out by Morfeld and Erren, Robins and Greenland (1989) showed that the (RR-1)/RR formula can underestimate as well as overestimate the attributable cases … and [we] therefore do not dispute“.

Mansournia und Altmann [19] publizierten in der Rubrik „Research Methods and Reporting“ des British Medical Journals eine „Statistics Note“ zur populationsbezogenen attributablen Fraktion (PAF, vgl. Fußnote 5) und beginnen mit der folgenden Standardinterpretation: „The term ‚attributable‘ has a causal interpretation: PAF is the estimated fraction of all cases that would not have occurred if there had been no exposure“. Die Autoren listen notwendige Bedingungen, die für eine solche Interpretation erfüllt sein müssen, z. B. „removing an exposure does not affect the person-time at risk“. Die Standardinterpretation ist also nicht auf die Gesamtmortalität anwendbar, denn expositionsbedingte vorzeitige Todesfälle reduzieren per Definition die Personenzeit. Mansournia und Altmann zitieren und beschreiben zudem im letzten Satz eine Arbeit von Greenland [20]: „More technical issues about PAF, including its difference from aetiologic fraction, can be found elsewhere“. Hier heben die Autoren auf den Unterschied zwischen der ätiologischen Fraktion und der attributablen Fraktion ab (vgl. Fußnote 4), allerdings ohne dem Leser die weitreichende Bedeutung dieses Schlusssatzes zu erläutern. Im Gegenteil, der Leser hält diesen Hinweis vermutlich für ein technisches Detail. Interessanterweise überschreibt Greenland aber 2 Abschnitte seiner Arbeit wie folgt: „Rate fractions are not excess event or caseload fractions“ und „Risk and rate fractions are neither etiologic fractions nor causation probabilities“ [20]. In diesen Abschnitten erläutert Greenland mit einfachen mathematischen Mitteln die Problemlage und beweist u. a., warum die attributable Fraktion nur in Ausnahmefällen den Anteil der vorzeitigen Todesfälle darstellt. Auch im deutschen Schrifttum werden Limitationen der PAF begründet dargestellt. Kowall und Stang [5] zeigen, dass die o.a. Standardinterpretation falsch sein kann, da PAFs „vom Vermeidungspotenzial durch Ausschalten eines Risikofaktors abweichen können, wenn für die Krankheit ein weiterer hinreichender Ursachenkomplex vorliegt, der diesen Risikofaktor nicht einschließt“ (siehe ihr Beispiel 2 in Tabelle 1, S. 151: PAF=0,523, aber der Anteil vermeidbarer Erkrankungsfälle beträgt 0,286). Wir erläutern die weitreichenden Konsequenzen an einer einflussreichen Studie. Heidrich et al. [21] wenden die PAF-Methodik auf Herz-Kreislauferkrankungen (CHD) an und schlussfolgern: „Applying the best available evidence resulted in about 2100 CHD deaths and 3800 incident CHD cases due to passive smoking every year in Germany“. Diese Aussage ist wissenschaftlich nicht belastbar. Zum einen können diese Zahlen nicht im Sinne vermeidbarer Fälle interpretiert werden, da vom Passivrauchen unabhängige Ursachenkomplexe auf CHD wirken und damit die o.g. Argumentation von Kowall und Stang [5] zutrifft. Zum anderen können diese Zahlen auch nicht im Sinne von verursachten Fällen interpretiert werden, denn die wahren Zahlen können nach Greenland [20] deutlich von den mit der PAF-Methodik berechneten Zahlen abweichen (siehe die Fehlerabschätzung zu RR=1.1 auf S. 160 in [20]). Auch bedeutende aktuelle Studien sind von der Problematik betroffen [22].

Ein Gutachter hob in seinem Kommentar zu unserem Manuskript konsequent hervor, dass man eine Formel verstehen sollte, die man in einem gewissen Setting einsetzt, und er/sie warnt vor einem gedankenlosen rituellen Gebrauch von Formeln, Software und Floskeln.

Auch wenn es schwierig ist, publizierte Irrtümer zu berichtigen [23], so möchten wir mit diesem Artikel anregen, zukünftig nicht mehr „durch Exposition verursachte vorzeitige Todesfälle“ mit Hilfe der AF-Formel zu berechnen. Wir empfehlen, auf die Darstellung der Anzahl vorzeitiger Todesfälle generell und auch auf die Berechnung von DALY zur Bewertung einer Expositionsänderung zu verzichten. Eine geeignetere Metrik zur Evaluation der Wirkung von Schadstoffbelastungen in einer Population stellt die durch die Exposition pro Person verlorene Lebenszeit dar (YLL).

Conflict of Interest

PM war bis 11.01.2016 Mitglied im wissenschaftlichen Beirat der EUGT e.V. PM erhielt in 2018 eine Reisekostenerstattung vom Umweltbundesamt. TE gibt keinen Interessenkonflikt an.

Danksagung

Die Autoren danken Prof. Dr. Lothar Gerritzen, Fakultät für Mathematik der Ruhr-Universität Bochum, für die kritische Durchsicht der Argumentation und hilfreiche Anmerkungen zur Verbesserung des Manuskripts. Zudem danken wir 2 Gutachtern für ihre konstruktiven Kommentare.

¹ z. B. https://www.umweltbundesamt.de/publikationen/wie-sehr-beeintraechtigt-stickstoffdioxid-no2-die, http://www.zeit.de/2018/12/stickstoffdioxid-studie-abgase-umweltbundesamt-verteidigung, https://www.welt.de/newsticker/news1/article174322549/Gesundheit-Rund-6000-vorzeitige-Todesfaelle-im-Jahr-auf-Stickstoffdioxidbelastung-zurueckzufuehren.html; https://www.bild.de/ratgeber/gesundheit/abgase/stickstoffdioxid-no2-schuld-an-6000-vorzeitigen-todesfaellen-55033834.bild.html

² Genauer: Wir unterstellen ideale Studienumstände („Austauschbarkeit der Gruppen“), d. h. die N-Gruppe reagiert so, wie die H-Gruppe reagieren würde, wäre sie niedrig exponiert.

³ Dies bedeutet keine Einschränkung, denn bei mehr als 3 Personen pro Gruppe kann in derselben Weise argumentiert werden.

⁴ Die minimale ätiologischen Fraktion (=minimaler Anteil vorzeitiger Todesfälle) ist gegeben als das Integral über die positiven Differenzen der Wahrscheinlichkeitsdichten. Wird proportional hazards mit RR>1 unterstellt, ergibt sich (RR-1)/RR^RR/(RR-1). Das Maximum der ätiologischen Fraktion ist unter denselben Annahmen stets 1, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Expositionszuordnung ordnungstreu operiert.

⁵ AF=(∑P_iRR_i – 1)/ ∑ P_iRR_i, mit P_i als dem Anteil der Population in der Expositionsklasse i und RR_i als dem zugehörigen relativen Risiko. Mit dem Durchschnittswert RR=∑ P_iRR_i ist AF=(RR-1)/RR. Gibt es nur 2 Klassen 0 und 1 mit P₀=1-P₁ und RR₀=1, so AF=P1(RR₁–1)/[P₁(RR₁–1)+P₁], „Levin’s populationsbezogene AF“. Gibt es nur eine Klasse 1 mit P₁= 1 so AF=(RR₁–1)/RR₁, „AF unter den Exponierten“. Manchmal wird AF als PAF bezeichnet, obwohl die populationsbezogene AF einen Sonderfall darstellt (vgl. [12], S. 67). Einige Limitationen dieser AF oder PAF werden in [5] [12] dargestellt, aber sind nicht Gegenstand dieser Arbeit (nicht geeignet für adjustierte RR, kann 100% übersteigen, Sequenzabhängigkeit).

⁶ Die Formeln sind in [1] uneinheitlich dargestellt. Ab Punkt 4 fehlt der Multiplikator AF. Die Autoren holen dies in Textform im letzten Abschnitt auf S. 160 nach.

• Literatur

• 1 Schneider A, Cyrys J, Breitner S et al. Quantifizierung von umweltbedingten Krankheitslasten aufgrund der Stickstoffdioxid-Exposition in Deutschland. Abschlussbericht im Auftrag des Umweltbundesamtes, überarbeitete Version (Februar 2018). Herausgeber: Umweltbundesamt 2018 ISSN 1862-4340. URL https:// www.umweltbundesamt.de/sites/default/files/medien/421/publikationen/abschlussbericht_no2_krankheitslast_final_2018_03_05.pdf
• 2 Robins JM, Greenland S. Estimability and estimation of excess and etiologic fractions. Statistics in Medicine 1989; 8: 845-859
• 3 Beyea J, Greenland S. The importance of specifying the underlying biological model in estimating the probability of causation. Health Physics 1999; 76: 269-274
• 4 Greenland S. Relation of probability of causation to relative risk and doubling dose: a methodologic error that has become a social problem. American Journal of Public Health 1999; 89: 1166-1169
• 5 Kowall B, Stang A. Stolpersteine bei der Interpretation des populationsattributablen Risikos. Gesundheitswesen 2018; 80: 149-153
• 6 Morfeld P. Years of Life Lost due to exposure: Causal concepts and empirical shortcomings. Epidemiologic Perspectives & Innovations: EP+I 2004; 1: 5. URL http://www.biomedcentral.com/1742-5573/1/5
• 7 Robins JM, Greenland S. Estimability and estimation of expected years of life lost due to a hazardous exposure. Statistics in Medicine 1991; 10: 79-93
• 8 Prüss-Üstün A, Mathers C, Corvalán C. et al. Assessing the environmental burden of disease at national and local levels: Introduction and methods. Environmental burden of disease series. World Health Organization; 2003. ISBN 92 4 154620. URL http://www.who.int/quantifying_ehimpacts/publications/en/9241546204.pdf
• 9 Murray CJL, Lopez AD. Measuring global health: motivation and evolution of the Global Burden of Disease Study. Lancet 2017; 390: 1460-1464
• 10 GBD 2015 DALY and HALE Collaborators . Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALY) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016; 388: 1603-1658
• 11 COMEAP . The Mortality Effects of Long-Term Exposure to Particulate Air Pollution in the United Kingdom. Health Protection Agency; United Kingdom: 2010. URL https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/304641/COMEAP_mortality_effects_of_long_term_exposure.pdf
• 12 Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. 2. Auflage Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2008
• 13 Murray CJL, Ezzati M, Lopez AD et al. Comparative quantification of health risks: Conceptual framework and methodological issues. Population Health Metrics 2003; URL http://www.pophealthmetrics.com/content/1/1/1
• 14 Rabl A. Interpretation of air pollution mortality: number of deaths or years of life lost?. Journal of the Air & Waste Management Association 2003; 53: 41-50
• 15 Rabl A. Analysis of air pollution mortality in terms of life expectancy changes: relation between time series, intervention, and cohort studies. Environmental Health: A Global Access Science Source 2006; 5: 1-11
• 16 Héroux ME, Anderson HR, Atkinson R. et al. Quantifying the health impacts of ambient air pollutants: recommendations of a WHO/Europe project. Int J Public Health 2015; 60: 619-627
• 17 Morfeld P, Erren T. Quantifying the health impacts of ambient air pollutants: methodological errors must be avoided. Int J Public Health 2016; 61: 383-384 mit Antwort der Autoren
• 18 Morfeld P, Erren TC. Premature deaths attributed to ambient air pollutants: let us interpret the Robins-Greenland theorem correctly. Int J Public Health 2017; 62: 337-338 mit Antwort der Autoren
• 19 Mansournia MA, Altmann DG. Population attributable fraction. BMJ 2018; 360: k757. doi:10.1136/bmj.k757
• 20 Greenland S. Concepts and pitfalls in measuring and interpreting attributable fractions, prevented fractions, and causation probabilities. Annals of Epidemiology 2015; 25: 155-161
• 21 Heidrich J, Wellmann J, Heuschmann PU. et al. Mortality and morbidity from coronary heart disease attributable to passive smoking. European Heart Journal 2007; 28: 2498-2502. doi:10.1093/eurheartj/ehm151
• 22 Burnett R, Chen H, Szyszkowicz M. et al. Global estimates of mortality associated with long-term exposure to outdoor fine particulate matter. Proc Natl Acad Sci USA 2018; 115: 9592-9597. doi:10.1073/pnas.1803222115
• 23 Allison DB, Brown AW, George BJ. et al. A tragedy of errors. Nature 2016; 530: 27-29