Enzyme Replacement Therapy in CLN2-Associated Retinopathy

Abstract

Neuronal ceroid lipofuscinoses, also known as Batten disease, are comprised of a group of genetically heterogenous neurodegenerative conditions, characterized by dementia, epilepsy, motor deterioration, and blindness. The underlying pathology is a dysregulation of lysosomal catabolic protein metabolism, resulting in an accumulation of lipofuscein-like material within the lysosomes in neuronal tissue, which ultimately leads to atrophy in the central nervous system and in the retina. Ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2) is caused by biallelic pathogenic variants in the TPP1 gene, encoding lysosomal tripeptidyl peptidase 1 (TPP-1). The classic late-infantile phenotype of CLN2 disease has an age of onset between 2 and 4 years and manifests with seizures and speech delay, followed by progressive cognitive and motor decline, vision loss, and early death. Vision loss occurs secondary to retinal degeneration and begins in the perifoveal ellipsoid zone, leading to bullʼs eye maculopathy, followed by generalized retinal thinning. In 2017, an intracerebroventricular enzyme replacement therapy (ERT) using recombinant human TPP1 (rhTPP1), cerliponase alfa, was approved as a disease-modifying treatment for CLN2 disease. The therapy slows psychomotor decline but fails to prevent loss of vision. In a canine model of CLN2 disease, intravitreal rhTPP1 was shown to halt retinal degeneration. A prospective, interventional, controlled, open-label compassionate-use study evidenced safety of 0.2 mg intravitreal rhTPP1 every 8 weeks in humans and its efficacy in reducing the rate of macular volume loss in patients who were still in the degenerative phase. One ongoing clinical phase I/II study is investigating the safety and efficacy of intravitreal rhTPP1 at 4 weekly intervals over 24 months (NCT05152914); another clinical phase II dose escalation trial is planned. In this review, we summarize the current knowledge on ERT for CLN2 retinopathy, complemented with our own experience from an individual treatment. The treatment now appears to be safe and markedly delays retinal degeneration, thereby preserving visual function and increasing the quality of life of the patient. This could be particularly relevant for those patients who were started on intracerebroventricular ERT early and still have good motor and language function. For this patient population, intravitreal ERT could be a valuable bridging therapy until other therapies such as gene therapy become available.

Zusammenfassung

Neuronale Ceroidlipofuszinosen, auch bekannt als Batten-Krankheit, umfassen eine Gruppe genetisch heterogener, neurodegenerativer Erkrankungen, die durch Demenz, Epilepsie, motorische Verschlechterung und Blindheit gekennzeichnet sind. Die zugrunde liegende Pathologie ist eine Dysregulation des lysosomalen katabolen Proteinstoffwechsels, die zu einer Anhäufung von lipofuszeinähnlichem Material in den Lysosomen des neuronalen Gewebes führt und letztlich zu einer Atrophie im zentralen Nervensystem und der Netzhaut führt. Die Ceroidlipofuszinose Typ 2 (CLN2) wird durch biallelische pathogene Varianten im TPP1-Gen verursacht, das für die lysosomale Tripeptidylpeptidase 1 (TPP-1) codiert. Der klassische spätinfantile Phänotyp der CLN2-Krankheit beginnt im Alter von 2 bis 4 Jahren und äußert sich durch Krampfanfälle und Sprachverzögerung, gefolgt von fortschreitendem kognitivem und motorischem Abbau, Sehverlust und frühem Tod. Der Sehverlust tritt sekundär zu einer Netzhautdegeneration auf, die in der perifovealen ellipsoiden Zone beginnt und zu einer Bullʼs Eye-Makulopathie führt, gefolgt von einer generalisierten Netzhautausdünnung. 2017 wurde eine intrazerebroventrikuläre Enzymersatztherapie (ERT) mit rekombinantem humanem TPP1 (rhTPP1), Cerliponase alfa, als krankheitsmodifizierende Behandlung der CLN2 zugelassen. Die Therapie verlangsamt den psychomotorischen Verfall, kann aber den Verlust des Sehvermögens nicht verhindern. In einem Hundemodell der CLN2-Krankheit konnte gezeigt werden, dass intravitreales rhTPP1 die Netzhautdegeneration aufhält. Eine prospektive, kontrollierte Open-Label-Studie belegte die Sicherheit von 0,2 mg intravitrealem rhTPP1 alle 8 Wochen beim Menschen und seine Wirksamkeit zur Verringerung des Makulavolumenverlusts bei Patienten, die sich noch in der degenerativen Phase der Retinopathie befanden. Eine aktuelle klinische Phase-I-/-II-Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von intravitrealem rhTPP1 in 4-wöchentlichen Abständen über 24 Monate (NCT05152914). Eine weitere klinische Phase-II-Dosis-Eskalations-Studie ist geplant. In dieser Übersichtsarbeit fassen wir den aktuellen Wissensstand zur ERT bei CLN2-Retinopathie zusammen, ergänzt durch eigene Erfahrungen aus einem individuellen Heilversuch. Bislang verläuft die Behandlung komplikationslos und scheint die Netzhautdegeneration deutlich zu verzögern. Hierdurch bleibt die Sehfunktion erhalten und erhöht die Lebensqualität der Patienten. Dies könnte insbesondere für jene Patienten von Bedeutung sein, die früh mit der intrazerebroventrikulären ERT begonnen haben und noch über gute motorische und sprachliche Funktionen verfügen. Für diese Patientengruppe könnte die intravitreale ERT eine wertvolle Überbrückungstherapie darstellen bis Alternativen zur Behandlung der Retinopathie, wie z. B. die Gentherapie, zur Verfügung stehen.

Keywords

genetics - pediatric ophthalmology - retina

Schlüsselwörter

Genetik - Kinderophthalmologie - Retina

Publication History

Received: 01 December 2024

Accepted: 09 December 2024

Article published online:
24 March 2025

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