Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Patienten mit CRB1-Mutationen

Zusammenfassung

Hintergrund Mutationen im CRB1-Gen wurden bei frühkindlicher schwerer Netzhautdegeneration (EOSRD, early-onset severe retinal dystrophy) und Stäbchen-Zapfen-Degeneration des Kindesalters identifiziert. Diese Studie beschreibt das phänotypische Spektrum bei krankheitsverursachenden CRB1-Mutationen in den ersten beiden Lebensdekaden.

Material und Methoden Acht Patienten im Alter von 3 Monaten bis 20 Jahren wurden einer ophthalmologischen Untersuchung mit Prüfung des bestkorrigierten Visus (BCVA), Farbsehprüfung, Funduskopie, optischer Kohärenztomografie (SD-OCT) und Fundusautofluoreszenz (FAF) unterzogen. Die SD-OCTs wurden mit der DIOCTA-Auswertesoftware sowie manuell einer Schichtanalyse unterzogen. In Abhängigkeit von der Kooperationsfähigkeit der Patienten wurden eine Ganzfeldelektroretinografie (ffERG, ISCEV-Standard) sowie eine Goldmann-Perimetrie durchgeführt.

Ergebnisse Fünf der Patienten trugen Mutationen, die zu einem Verlust des Genproduktes führten (Spleißmutationen, Nonsense-Mutationen, Leserasterverschiebungen) und zeigten bereits in den ersten Lebensmonaten ein massiv reduziertes Sehvermögen (BCVAmax: 0,04). Der 6. Patient trug eine homozygote Missense-Mutation und zeigte im Alter von 6 Jahren einen BCVAmax von 0,05. Zwei weitere Patienten mit einer hypomorphen Missense-Mutation auf mindestens einem Allel zeigten einen besseren Visuserhalt mit BCVA bis zu 0,5 im Alter von 20 Jahren. Das ffERG lag bei allen Patienten unter der Norm und war bei der Mehrheit nicht mehr ableitbar. Das Gesichtsfeld war stark eingeschränkt. Die Photorezeptorschichten waren im SD-OCT, soweit überhaupt abgrenzbar, deutlich reduziert. Die Schichtdicke der inneren Körnerschicht nahm mit zunehmender Degeneration zu. Die Analyse der A-Scans zwischen Nervenfaserschicht (RNFL) und Bruch-Membran zeigte eine besser erhaltene Netzhautschichtung bei den Patienten mit Missense-Mutationen.

Schlussfolgerung Patienten mit CRB1-Mutationen zeigen in erster Linie einen schweren Phänotyp mit stark reduziertem Sehvermögen von Geburt an. Missense-Mutationen mit einer möglichen Restfunktion des Genprodukts sind mit leichteren Phänotypen assoziiert. Eine schwere und progrediente Gesichtsfeldeinschränkung war allgemein in der 1. Lebensdekade vorhanden. Die reduzierte Abgrenzbarkeit der retinalen Schichtung im SD-OCT deutet auf einen Verlust der strukturellen Integrität aller Netzhautschichten hin.

Abstract

Background Mutations in the CRB1 gene were identified in patients with early-onset severe retinal dystrophy (EOSRD), childhood-onset and juvenile-onset rod-cone dystrophy. This study describes the phenotypic spectrum of disease-causing CRB1-mutations in the first two decades of life.

Materials and Methods Eight patients, aged three months to 20 years, underwent a full comprehensive ophthalmological examination including best corrected visual acuity testing (BCVA), color vision testing, funduscopy, spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT), and fundus autofluorescence (FAF) recording. Automated and manual retinal layer segmentation of SD-OCT recordings was performed using DIOCTA software. A full-field electroretinography (ffERG, ISCEV Standard) and visual fields were performed in cooperative patients.

Results Five patients carried mutations causing a loss of the corresponding gene product (splice-mutation, nonsense-mutation, frame-shifting mutation). These patients presented with generally reduced vision in the first months of life that never exceeded 0.04 during the observational period. The sixth patient carried a homozygous missense mutation and reached maximal BCVA 0.05 at the age of 6 years. Two further patients, carrying at least one hypomorphic missense-mutation, presented with better preserved visual function with up to 0.5 at the age of 20 years. The recorded ffERG was below threshold in the majority of patients. Visual fields were severely restricted. The photoreceptor layers were significantly reduced in SD-OCT whenever stratification of retinal layers was possible. The inner nuclear layer thickness increased with progressing retinal degeneration. A-Scan analysis revealed better preservation of the retinal stratification in patients with missense mutations.

Conclusions Patients with CRB1-mutations presented with a severe phenotype with severely reduced visual acuity from birth. Missense mutations with predicted residual function of the gene product were associated with moderate expression of the disease. Severe and progressive restriction of visual fields occurred in the first decade of life. The reduced retinal stratification indicates a general loss of structural integrity of the retinal layers.

Schlüsselwörter

CRB1 - Netzhautdystrophie - LCA - Lebersche kongenitale Amaurose - EOSRD - SD-OCT

Key words

CRB1 - retinal dystrophy - LCA - EOSRD - SD-OCT

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