Drug Res (Stuttg) 2017; 67(S 01): S23-S24
DOI: 10.1055/s-0043-118158
Symposium der Paul-Martini-Stiftung
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Neuroprotektive Ansätze bei der antidepressiven Behandlung

Isabella Heuser
Direktorin der Klinik für Psychiatrie an der Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin
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Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Isabella Heuser
Direktorin der Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie
Charité-Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30
12203 Berlin

Publication History

Publication Date:
25 October 2017 (online)

 

Die Unipolare Depression ist mit einer Prävalenz von 8,1% und einer Lebenszeitprävalenz von über 10% in Deutschland eine der häufigsten psychischen Erkrankungen [1]. Trotz effektiver medikamentöser und nicht-medikamentöser Therapieoptionen führt die Standardtherapie bei gut einem Drittel aller Patienten nicht zum gewünschten Erfolg; dies gilt gleichermaßen für pharmako- wie psychotherapeutische und deren Kombinationsstrategien [2]. Diese als „therapierefraktär“ bezeichnete Gruppe zeichnet sich durch eine nach mindestens zwei konventionellen Behandlungsversuchen persistierende, klinisch relevante Symptomatik aus. Hierbei gilt, dass eine Residualsymptomatik, d. h. fehlende vollständige Remission, mit einer deutlich schlechteren Prognose hinsichtlich Rückfallrisiko, somatischen Symptomen und einer langfristigen sozioökonomischen Beeinträchtigung einhergeht [3]. Auch stellen depressive Episoden einen Risikofaktor für spätere demenzielle und/oder Herzkreislauferkrankungen wie KHK, Herzinfarkt, ischämischen Hirninsult sowie für das Metabolische Syndrom dar [4].

Interessanterweise zeichnet sich die therapierefraktäre Depression (TRD) durch spezifische pathophysiologische Aspekte aus. Die bei Depressionen häufig leicht erhöhten Konzentrationen peripherer pro-inflammatorischer Marker wie z. B. CRP, TNF-α, MIF oder IL-6 zeigen sich bei der TRD in besonderem Maße erhöht, sodass für die TRD eine inflammatorische Pathogenese naheliegt [5] – [9]. Auch sind erhöhte Entzündungswerte ein Prädiktor für die antidepressive Wirksamkeit einer experimentellen antientzündlichen Behandlung [10]. Auf zellulärer Ebene wird hier eine chronische Aktivierung der hirneigenen Makrophagen (Mikroglia) angenommen [11]. Diese führt zu veränderter lokaler Homöostase von Neurotransmittern und endogenen neuroprotektiven Molekülen. So resultiert eine entzündliche Aktivierung der Mikroglia einerseits in einem verstärkten Abbau des Serotonin-Vorläufers Tryptophan mit gesteigerter Synthese neurotoxischer Nebenprodukte [12]. Andererseits führt eine chronische Aktivierung von Mikroglia zu einer lokalen Reduktion von lokal synthetisierten, neuroprotektiv und anti-inflammatorisch wirksamen Vitamin-A-Derivaten (Retinoiden) [13]. Sowohl Entzündungsreaktion als auch die hiermit in Verbindung stehende gestörte Retinoidhomöostase kommen zum Teil als Mechanismen der TRD in Betracht.

Hier setzen innovative, anti-inflammatorische und neuroprotektive Therapieoptionen an, um den Behandlungserfolg in dieser Zielgruppe zu verbessern.

Eine besonders vielversprechende Substanz ist das bereits in dermatologischer Indikation lang etablierte und gut verträgliche ZNS-gängige Antibiotikum Minocyclin. Minocyclin, aus der Klasse der Tetrazykline, ist seit langem bekannt für seine pleiotrope Wirkung in der Therapie entzündlicher Akne. Weitere pleiotrope Wirkungsweisen beinhalten neuroprotektive und anti-inflammatorische Effekte im Gehirn [14]. Tierexperimentell vielfach belegt kann Minocyclin mittlerweile als „Prototyphemmstoff“ der Mikrogliaaktivierung bezeichnet werden [15]. In eigenen präklinischen Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass Minocyclin seine neuroprotektiven und anti-inflammatorischen Eigenschaften sowohl in der Haut als auch im Hirn über eine direkte Augmentation lokaler Retinoidwirkung vermittelt [16], [17].

Mit der gezielten Hemmung einer Mikrogliaaktivierung und der Wiederherstellung einer gestörten Retinoidhomöostase hat Minocyclin somit das Potenzial eines echten „Disease Modifyers“ in der Therapie der TRD. Auch das mittlerweile vermehrt in antidepressiver Indikation eingesetzte Ketamin, welches pharamakodynamisch einen Modulator am NMDA-Rezeptor darstellt, zeigt ebenfalls deutliche anti-inflammatorische Eigenschaften [18]. Die zugrundeliegenden Mechanismen, welche auch in vitro beschrieben sind [19], sind noch Gegenstand aktueller, auch eigener Forschungsvorhaben.

Ob sich der vielversprechende Ansatz einer Minocyclinbehandlung bei therapierefraktärer Depression auch in der klinischen Praxis bewährt, wird derzeit in einer bundesweiten Proof-of-Concept Studie untersucht [20]. Hier erhalten Patienten zusätzlich zu ihrer konventionellen antidepressiven Medikation 200 mg Minocyclin oder Placebo über einen Zeitraum von 6 Wochen.


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Prof. Dr. Isabella Heuser

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Folgende Firmen haben an der Klinik für Psychiatrie die Durchführung von klinische Studien unterstützt: Axovant, Biogen, Genentech/Roche, Janssen/Johnson&Johnson, Lilly, Lundbeck, Probiodrug, TRX-Pharmaceuticals


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