Gemäß § 33 a SGB V (Verordnungsfähige Arzneimittel) ist das Bundesministerium für
Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) ermächtigt, durch Rechtsverordnung mit Zustimmung
des Bundesrates auf der Grundlage einer Vorschlagsliste eine Liste verordnungsfähiger
Arzneimittel unter Berücksichtigung der Indikationen und Darreichungsformen in der
vertragsärztlichen Versorgung zu erlassen. Ein Entwurf der Vorschlagsliste sei am
13.07.2001 den in § 33a Abs. 9 SGB V genannten Fachgesellschaften, Verbänden und Vereinigungen
zur Kenntnis gebracht worden. Am 15.11.2002 wurde nun die am 26.04.2002 vom Institut
dem BMGS übergebene Vorschlagsliste den Anhörungsberechtigten zugeleitet; die Anhörungsfrist
endete bereits am 10.12.2002.
Bundesgesundheits- und -sozialministerin Ulla Schmidt hat den Entwurf eines Gesetzes
über die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung
(Arzneimittel-Positivlistengesetz - AMPoLG) eingebracht. Obwohl § 33a SGB V die Zustimmung
des Bundesrates vorschreibt, strebt der Gesetzentwurf an, die Zustimmungspflicht des
Bundesrates zu erübrigen.
Aus unerfindlichen Gründen gehörte die AGNP weder zu den Empfängern des Entwurfes
der Vorschlagsliste noch der endgültigen Vorschlagsliste, konnte also nicht Stellung
nehmen. Die AGNP behält sich angesichts des widerrechtlichen Ausschlusses vom Anhörungsverfahren
rechtliche Schritte vor.
Die DGPPN hatte ihre Unterstützung gemäß § 33a SGB V Abs. 8 verbunden mit dem Hinweis
auf grundlegende Bedenken gegen eine sog. Positivliste wie auch gegen das Verfahren,
mit dem die Positivlistenkommission eingerichtet und die Positivliste entwickelt werden
sollte. Die DGPPN und die Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie
(AGNP) haben gemeinsam diese Bedenken im Rahmen des Gesetzgebungsverfahrens mündlich
und schriftlich vorgetragen und publiziert (Nervenarzt 70 (1999) 766-771 und Psycho
25 (1999) 96-101). Die DGPPN hat auch im Nachgang zum Gesetzgebungsverfahren kritisch
dazu Stellung genommen (Nervenarzt 71 (2000) 225-226, Psycho 26 (2000) 108-109). Die
Kritik richtet sich i.w. dagegen, dass den regulären, inzwischen auf europäischer
Ebene agierenden Zulassungsbehörden, denen eine adäquate Infrastruktur für ordentliches
wissenschaftliches Arbeiten zur Verfügung steht, auf nationaler Ebene letztlich eine
Instanz übergeordnet wird, der diese wissenschaftliche Infrastruktur fehlt.
Die Vorschlagsliste wurde unter Geschäftsführung durch Herrn Prof. Dr. Klaus Quiring
in ehrenamtlicher Tätigkeit unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Ulrich Schwabe (Heidelberg)
durch die Herren Prof. Dr. Johannes Köbberling (Wuppertal), Prof. Dr. Adalbert Keseberg
(Erftstadt-Liblar), Dr. Jürgen Bausch (Frankfurt am Main) (Stellvertreterin: Frau
Dr. Rieke Alten (Berlin)), Prof. Dr. Ulrich Schwabe (Heidelberg), Prof. Dr. Hans Joachim
Trampisch (Bochum) (Stellvertreter: Prof. Dr. Jürgen Windeler (Essen)), Prof. Dr.
Reinhard Saller (Zürich) (Stellvertreterin: Frau PD Dr. Karin Kraft (Bonn)), Dr. Karl-Heinz
Gebhardt (Karlsruhe) (Stellvertreter: Dr. Michael Elies (Laubach)), Dr. Harald Matthes
(Berlin) (Stellvertreter: Dr. Markus Karutz (Köln)) und Frau Prof. Dr. Petra Thürmann
(Wuppertal) (Stellvertreter: Prof. Dr. Henning Breithaupt (Gießen)) erarbeitet. Gemäß
§ 33a SGB V Abs. 3 haben die Mitglieder der Kommission unparteilich zu sein. Dies
soll nicht in Frage gestellt werden, auch wenn einzelne Mitglieder bzw. Stellvertreter
z.B. als Herausgeber des Arzneiverordnungsreports, als frühere Vorsitzende einer kassenärztlichen
Vereinigung bzw. als Mitarbeiter des Medizinischen Dienstes der Spitzenverbände der
Krankenkassen bekannt sind.
Gemäß § 33a SGB V Abs. 7 sind in die Vorschlagsliste Arzneimittel aufzunehmen, „die
für eine zweckmäßige, ausreichende und notwendige Behandlung, Prävention oder Diagnostik
von Krankheiten oder erheblichen Gesundheitsstörungen geeignet sind; Voraussetzung
für diese Eignung ist ein mehr als geringfügiger therapeutischer Nutzen, gemessen
am Ausmaß des erzielbaren therapeutischen Effekts. Den indikationsbezogenen Bewertungen
sind jeweils einheitliche Urteilsstandards zugrunde zu legen. In die Bewertungen einzubeziehen
sind Qualität und Aussagekraft der Belege, die therapeutische Relevanz der wissenschaftlichen
Erkenntnisse und die Erfolgswahrscheinlichkeit der therapeutischen, präventiven oder
diagnostischen Maßnahme.” Nicht aufzunehmen sind Arzneimittel, „die für geringfügige
Gesundheitsstörungen bestimmt sind, die für das Therapieziel oder zur Minderung von
Risiken nicht erforderliche Bestandteile enthalten oder deren Wirkung wegen der Vielzahl
der enthaltenen Wirkstoffe nicht mit ausreichender Sicherheit beurteilbar ist. Die
Kriterien für die Aufnahme von Arzneimitteln der besonderen Therapierichtungen haben
den Besonderheiten der jeweiligen Therapierichtung Rechnung zu tragen.”
Clomethiazol dürfte nur zur kurzfristigen Anwendung bei Alkoholentzugssyndrom unter
stationären Bedingungen eingesetzt werden. Damit können die unverändert zugelassenen
Indikationen „Behandlung von anders nicht beherrschbarem Grand-mal-Status” und „Behandlung
von Krampfanfällen bei Präeklampsie und Eklampsie, wenn Arzneimittel mit einem günstigeren
Nutzen/Risiko-Verhältnis nicht ausreichend wirksam bzw. anwendbar sind” nicht mehr
genutzt werden. Dasselbe gilt für die - nicht mehr beanspruchte - Indikation „Behandlung
von schweren Schlafstörungen in höherem Lebensalter”. Letzteres ist angesichts anderer,
verträglicherer Alternativen wohl vertretbar, wenn auch ein Verlust.
Chloralhydrat wäre nicht mehr zulasten der GKV verschreibungsfähig. Dies erstaunt
zumindest auf den ersten Blick, indem Chloralhydrat auf eine 140-jährige Anwendung
zurückblickt (Entdeckung 1831 durch Justus von Liebig; Beobachtung der hypnotischen
Wirkung 1861 durch Rudolf Buchheim). Viele Jahre wurde auch in der jüngeren Vergangenheit
Chloralhydrat als „escape medication” auch in Zulassungsstudien von Antidepressiva
eingesetzt. Seine Tagesbehandlungskosten sind gering (<0,32 Euro), der Packungspreis
liegt im Bereich der Zuzahlung. Das Abhängigkeitsrisiko ist gering, wenn auch nicht
auszuschließen. Ausschlaggebend für den Ausschluss war vermutlich das Fehlen adäquater
Studien (die bei einem derart alten Pharmakon kaum zu erwarten sind) sowie der aversive
(bittere) Geschmack, die gastrointestinalen Nebenwirkungen (Einzelfälle; Chloralhydrat
reizt wie alle Aldehyde die Magenschleimhaut), der Geruch der Atemluft nach Aldehyden,
die seltenen Nebenwirkungen Nierenschäden, Hautallergien, Leberschäden, Leukopenie,
Eosinophilie, und die geringe therapeutische Breite (relevant bei Intoxikation) infolge
Kardiotoxizität des aktiven Metaboliten Trichloroethanol und des inaktiven Metaboliten
Trichloressigsäure. Leider legt das Institut die Gründe für Ausschlüsse und Einschränkungen
nicht dar.
Antidementiva
Unter den Antidementiva wäre Tacrine nicht mehr verordnungsfähig; dies erscheint angesichts
seiner Lebertoxizität und der Verfügbarkeit verträglicherer und sicherer Alternativen
(Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) gerechtfertigt. Allerdings stellt sich die Frage,
ob vor diesem Hintergrund die arzneimittelrechtliche Zulassung von Tacrine überhaupt
Bestand haben kann. Memantine und Ginkgo biloba wären nur noch als Antidementivum
verordnungsfähig. Der Ausschluss der weiteren Indikationen (depressive Verstimmung,
Schwindel, Ohrensausen, Kopfschmerzen) von Ginkgo biloba tangiert die Neuropsychopharmakotherapie
nicht bedeutsam.
Schwieriger ist die Lage bei Memantine. Memantine war bis Anfang 2002 fiktiv zugelassen
für die Indikationen (sinngemäß) leichte und mittelschwere Hirnleistungsstörungen,
aber auch bei Störungen der Motorik wie z. B. bei zentral bedingten Bewegungsstörungen,
frühkindlichen Hirnschädigungen, Schädelhirntraumen, Multipler Sklerose, zerebraler
Ischämie und parkinsonähnliche Erkrankungen. Im Rahmen seiner europäischen Zulassung
wurde die Indikation eingeschränkt auf „Behandlung von Patienten mit mittelschwerer
bis schwerer Alzheimer-Krankheit”; als Auflage musste auf den altem Handelsnamen Akatinol®
verzichtet werden. Mit dem neuen Handelsnamen wurden die Tagesbehandlungskosten erheblich
erhöht (im Interesse der Kompatibilität mit dem internationalen Preisgefüge des im
Gegensatz zu Deutschland in anderen Ländern neu eingeführten Memantine). Mit der Rücknahme
des Akatinol® vom Markt stellt die Verordnung von Memantine in den weggefallenen Indikationen
Off-Label-Use mit allen damit verbundenen Problemen (siehe Nervenarzt 73 (2002) 796-799;
Psycho 28 (2002) 431-439; Nervenarzt 73 (2002) 1210-1212) dar.
Weitere Ausschlüsse von Wirkstoffen, die früher bei unscharfen Indikationen wie Hirnleistungsstörungen
eingesetzt wurden, wie Pentoxifyllin, Naftidrofuryl, Cyclandelat, Moxaverin, Diisopropylammonium,
Xantinol, Etofyllin, Bencyclan, erscheinen vertretbar angesichts fehlender Wirksamkeitsbelege.
Dies gilt auch für die Nootropika im engeren Sinne wie Pirazetam, Nicergolin, Meclofenoxat,
Vinpocetin, Pyritinol, Nimodipin (nur bezüglich Demenz), Cinnarizin (bezüglich Demenz;
verordnungsfähig zur Migräneprophylaxe), Dihydroergotoxin. Das Institut folgt hier
den Bewertungen durch die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).
Hintergrund sind die methodischen Mängel der - überwiegend vor vielen Jahren durchgeführten
- Studien. Institut und AkdÄ ignorieren dabei aber, dass Vergleichsstudien zu Cholinesterasehemmern
(Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) nie durchgeführt wurden (und vermutlich niemals
durchgeführt werden), sodass der behauptete geringfügige Nutzen (als mutmaßlicher
Ausschlussgrund) der Nootropika (bei günstigen Tagesbehandlungskosten) niemals bewiesen
werden wird.
Unter den Neuroleptika kann Promethazin (eigentlich kein Neuroleptikum, u.a. da ohne
Affinität zu Dopaminrezeptoren) nur noch als Hypnotikum und Sedativum (nicht als Antiallergikum)
verordnet werden. Triflupromazin darf nicht als Antiemetikum eingesetzt werden (was
angesichts der extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen akzeptabel ist). Trifluperazin
wird ohnehin nicht mehr vertrieben, sodass es in die Liste nicht aufgenommen werden
konnte. Dasselbe gilt für Triperidol und Sertindol.
Das nicht neuroleptisch wirksame Tiaprid, zugelassen für die Indikationen „Dyskinesien,
z.B. dystone Syndrome wie Torsionsdystonien, Hemiballismus, Tics, iatrogene Dyskinesien
nach Gabe von L-Dopa-haltigen Arzneimitteln, Dyskinesien nach Neuroleptika-Therapie;
Bewegungsanomalien, vor allem Chorea und choreatische Zustände, Chorea Huntington”
ist ausgeschlossen. Vermutlich wird es häufiger als in diesen zugelassenen Indikationen
off-label eingesetzt im Alkoholentzug, in der Gerontologie und bei verschiedenen psychiatrischen
Indikationen (z.B. beim Tourette-Syndrom) im Kindes- und Jugendalter. Der Ausschluss
ist angesichts des weitgehenden Fehlens methodisch adäquater Studien (RCTs) nachvollziehbar.
Er zeigt aber auch die Grenzen des holzschnittartigen Vorgehens der Kommission, langjährige
Erfahrung [1]
[5] zu ignorieren und allein auf RCTs zu fokussieren. Die Patienten werden den Ausschluß
nicht danken.
Die auch in spezifisch psychopharmakologischen Indikationen genutzten Antikonvulsiva
wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Valproinsäure, Lamotrigin stehen uneingeschränkt zur
Verfügung, wobei sich die Kommission selbstverständlich nicht zum Off-label-Use äußert.
Unter den Antidepressiva ist Amitriptylinoxid ausgeschlossen. Dies ist zwar angesichts
des weitgehenden Fehlens adäquater Studien nachvollziehbar, medizinisch und pharmakologisch
(Amitriptylinoxid ist Prodrug für Amitriptylin) aber unverständlich - Schicksal einer
Altsubstanz. Der Psychopharmakotherapie ginge damit eine wahrscheinlich subjektiv
verträglichere Alternative [6] zu Amitriptylin verloren. Dasselbe gilt für Lofepramin, Prodrug für Desipramin,
das in anderen Ländern (im Gegensatz zu Deutschland) traditionell und unverändert
im Antidepressiva-Markt eine bedeutsame Rolle spielt und immerhin in einem RCT dem
Paroxetin ebenbürtig war [2]
[3]. Die bisher geringe Nutzung von Lofepramin in Deutschland ist auch deshalb unverständlich,
weil Lofepramin ein im Vergleich zu anderen trizyklischen Antidepressiva geringeres
vitales Risiko bei (suizidal motivierter) Intoxikation aufweist [4], was auf der selbstinduzierten Resorptionshemmung infolge Bezoarbildung beruht.
Die jeweiligen aktiven Metaboliten bleiben verfügbar.
Das Antidepressivum Bupropion (Amfebutamon; Zyban®) ist in Europa nur „zur Hilfe bei
der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger Patienten in Verbindung mit unterstützenden
motivierenden Maßnahmen” zugelassen; sein Ausschluss in der Vorschlagsliste entspricht
den Arzneimittelrichtlinien, wobei die im Entwurf zur Vorschlagsliste gegebene Begründung
„für geringfügige Gesundheitsstörungen bestimmt” zumindest fragwürdig ist: Die Weltgesundheitsorganisation
sieht das Rauchen als weltweit wesentlichsten Risikofaktor der Zukunft. Auf das Problem
des Off-Label-Use von Bupropion insbesondere bei bipolarer Depression wurde anderenorts
eingegangen (Nervenarzt 73 (2002) 1125-1127; Psycho 28 (2002) 597-599).
Naltrexon ist zur Unterstützung bei der psychotherapeutisch/psychologisch geführten
Entwöhnungsbehandlung vormals Opiat-Abhängiger nach erfolgter Opiat-Entgiftung zugelassen.
Ihm wird in der Vorschlagsliste die Indikation „Mittel zur Behandlung der Alkoholabhängigkeit”
zuerkannt; diese Indikation wird zwar wissenschaftlich untersucht, ist aber in Deutschland
noch nicht anerkannt. Erfreulich ist, dass Acamprosat - entsprechend den Arzneimittelrichtlinien
- in der Vorschlagsliste gemäß zugelassener Indikation „zur Unterstützung der Aufrechterhaltung
der Abstinenz beim alkoholabhängigen Patienten im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts,
das auch begleitende psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen einschließt” enthalten
ist.
Unter den Benzodiazepinen und Benzodiazepin-ähnlichen Substanzen ist das ohnehin seit
kurzem nicht mehr marktgeführte Clotiazepam ausgeschlossen. Dasselbe gilt für die
nicht mehr marktgeführten Substanzen Metaclazepam, Oxazolam und das (nicht-Benzodiazepin)
Meprobamat. Meprobamat ist inadäquat toxisch mit besonders ausgeprägtem Risiko von
Dysarthrie, Diplopie und Ataxie. Außerdem besteht die Möglichkeit allergischer Hautreaktionen
inkl. Urtikaria sowie von Agranulozytosen. Diese Verluste bedeuten angesichts der
Alternativen keinen Mangel. Kavain wurde kürzlich wegen Lebertoxizität vom Markt genommen.
Die Hypnotika (Antihistaminika) Doxylamin und Diphenhydramin sind in der Liste enthalten,
obwohl sie nicht rezeptpflichtig sind; dies belegt, dass - gesetzeskonform - ökonomische
Gründe nicht zu Ausschlüssen geführt haben.
Fazit
Insgesamt werden die Möglichkeiten der Psychopharmakotherapie durch die Positivliste
in ihrer aktuellen Version nicht schwerwiegend eingeschränkt, wenn es auch Kritikpunkte
gibt. Auch darf anerkannt werden, dass sich die Zuarbeit der Deutschen Gesellschaft
für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) eher gelohnt, jedenfalls
nicht geschadet hat. Desto unverständlicher ist, dass die AGNP und DGPPN in den Anhörungsverfahren
unberücksichtigt geblieben sind.
