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DOI: 10.1055/s-0031-1296798
Quantitative Structure-Activity Relationship Modeling of Dermatomyositis Activity of Drug Chemicals
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
21. Dezember 2011 (online)
Summary
Dermatomyositis (DM) is an idiopathic inflammatory disorder consisting of skin and skeletal muscle involvement. Some drugs induce DM or dermatomyositislike syndrome (DM-LS), the others provoke polymoysitis (PM) or cause elevation of serum levels of muscle enzymes (SE) or give muscle damage (M). The unexpected adverse reactions to drugs causing myositis are not a solved contemporary problem.
The aim of this study was to determine the structural requirements of eliciting drug-induced DM as compared with drug induced PM. The Common Reactivity Pattern (COREPA) approach was used to describe the structural requirements for eliciting side effects of 20 drugs, such as DM and combined activities as DM+DM-LS and PM+M+SE. The specific atoms (atomic groups) defined to have characteristic ranges for their electronic properties (atomic charges) were found to be indicative for the possible active centers responsible for eliciting the adverse effects. Reduced sulphur in the charge range of -0.07 < Qs < -0.450 a.u. and a nitrogen atom (in a cyclical fragment or anticyclical in a sp3-hybridization) in a charge range of -0.390 < QN < -0.140 a.u. were found as active centers for DM and DM+DM-LS side effects. In other group of drugs, the oxygen atoms of carbonyl and hydroxyl groups in the charge range of -0.350 < QO < -0.320 a.u. were found to induce PM+M+SE side effects. It was found that DM requires moderate electrophilicity as compared with other chemical in the training set, whereas DM+DM-LS effect needs higher electrophilicity in the range of -0.220 < ELUMO < 0.250 eV for lowest unoccupied molecular orbital ELUMO. Similarly, PM+M+SE effect required higher electrophilicity, however, defined differently - in terms of lower values of nucleophilicity parameter EHOMO, i.e., highest occupied molecular orbital.
Zusammenfassung
Quantitative Structure-Activity Relationship-Modellierung von Dermatomyositis provozierenden Arznei-Wirkstoffen
Dermatomyositis (DM) ist eine idiopathische entzündliche Autoimmunkrankheit, die Haut und Skelettmuskulatur angreift. Einige Medikamente können DM oder Dermatomyositis-ähnliche Syndrome bzw. Hautveränderungen (DM-LS, dermatomyositis-like syndrome) auslösen, andere provozieren Polymyositis (PM), führen zur Erhöhung der Serumspiegel von Muskelenzymen (SE) oder beschädigen direkt die Muskelfasern (M). Diese unerwünschten Nebenwirkungen sind heute ein ernsthaftes Problem, das noch keine Lösung gefunden hat.
Ziel dieser Studie war es, die Strukturen bestimmter Medikamente, die arzneimittelinduzierte DM auslösen können, im Vergleich zu denen, die zur arzneimittelinduzierten PM führen können, festzustellen. Das COREPA-Modell (Common Reactivity Pattern) wurde benutzt, um die Strukturen von 20 Arzneimitteln zu beschreiben, die Nebenwirkungen haben können wie DM, die Kombination von DM und DM-ähnliches Syndrom (DM+DM-LS) sowie PM, Muskelfaserschäden oder Erhöhung von Muskelenzymen im Serum (PM+M+SE).
Spezifische Atome und -gruppen wurden gefunden, die nach ihren elektrischen Ladungseigenschaften als mögliche aktive Zentren für die Auslösung dieser Nebenwirkungen erkannt werden konnten. Reduzierter Schwefel im Ladungsbereich von 0.07 < Qs < 0.450 a.u. und ein Stickstoff-Atom (in einem zyklischen Fragment oder antizyklisch in sp3-Hybridisation) im Ladungsbereich von -0.390 < QN < -0.140 a.u. wurden als aktive Zentren der Auslösung der Nebenwirkungen DM und DM+DM-LS bestimmt. Bei einer anderen Substanzgruppe mit kombinierten Nebenwirkungen wie PM+M+SE scheinen die Ladungen der Sauerstoff-Atome der Carbonyl- und Hydroxylgruppen mit Werten von -0.350 < QO < -0.320 a.u. als aktive Zentren zu wirken. Es wurde festgestellt, daβ für DM im Vergleich zu den anderen Verbindungen der untersuchten Serie eine mittlere Elektrophilie, während für DM+DM-LS eine höhere Elektrophilie von -0.220 < ELUMO < 0.250 eV für die Energie der niedrigsten unbesetzten Orbits (ELUMO) vorhanden sein muβ. Genauso benötigt die Kombination PM+M+SE höhere Elektrophilie, bestimmt aber als niedrigere Werte des Nukleophilie-Parameters EHOMO, d. h. Energie des höchsten besetzten Orbitals.