Determination of the Transdermal Bioavailability of a Newly Developed Diclofenac Sodium Patch in Comparison with a Reference Preparation

Summary

Two different transdermal diclofenac (CAS 15307-86-5) formulations (Olfen^® Patch 140 mg diclofenac sodium as test preparation and 180 mg diclofenac epol-amine plaster, equivalent to 140 mg diclofenac sodium, as reference preparation) were investigated in 24 healthy male and female volunteers in order to compare the transdermal bioavailability between both treatments following topical multiple dose administration. Subjects were applied 2 plasters of test and reference formulation at a dose interval of 12 h for 4 consecutive days. Test and reference preparation were administered in randomised sequence at a marked spot at the left upper arm under non-fasting conditions. For determination of diclofenac concentrations, pre-dose (trough) values were taken during steady-state build-up and during the period of switch-over between both preparations on days 1–3 and 5–7. Blood samples for pharmacokinetic profiling were taken on days 4 and 8 at pre-defined time points up to 24 h following drug administration (after the 7^th resp. 15^th dose). Treatments were not separated by a wash-out phase. Considering the short half-life of diclofenac, it was appropriate that a switch-over design was chosen without wash-out periods between treatments. Diclofenac plasma concentrations were determined by means of a validated LC-MS/MS method (limit of detection: 0.06 ng/ml; lower limit of quantification: 0.15 ng/ml). For the test preparation, maximum plasma concentrations of 3.36 ng/ml (C_{max, 0–12}), 3.73 ng/ml (C_{max, 12–24}) and 3.84 ng/ml (C_{max, 0–24}) as well as areas under the plasma concentration-time curve (AUC) of 31.11 ng·h/ml (AUC_0–12), 34.83 ng·h/ml (AUC_12–24) and 65.94 ng·h/ml (AUC_0–24) were determined. For the reference preparation, these values were 1.55 ng/ml (C_{max, 0–12}), 1.45 ng/ml (C_{max, 12–24}) and 1.57 ng/ml (C_{max, 0–24}) as well as 13.28 ng·h/ml (AUC_0–12), 12.68 ng·h/ml (AUC_12–24) and 25.96 ng·h/ml (AUC_0–24). For the test preparation, peak-to-trough fluctuations (% PTF) of 34.78 % (% PTF_0–12), 38.50 % (% PTF_12–24) and 43.68 % (% PTF_0–24) were observed. Corresponding values for the reference preparation were 35.82 % (% PTF_0–12), 31.36 % (% PTF_12–24) and 40.55 % (% PTF_0–24). In order to evaluate comparable bioavailability of both preparations, 90 % confidence intervals of the test/reference ratios were determined. Thereby, for all dose intervals considered and all AUC parameters calculated, the extent of diclofenac absorption from the test preparation markedly exceeds those values obtained for the reference preparation. Likewise, maximum plasma concentrations, as a measure for the rate of absorption, were higher after the test preparation. With respect to peak-to-trough fluctuation of plasma diclofenac levels, both plaster preparations were comparable for the morning dose interval 0–12 h as well as for the 0–24 h period.

Zusammenfassung

Bestimmung der transdermalen Bioverfügbarkeit eines neu entwickelten Diclofenac-Natrium-Pflasters im Vergleich zu einem Referenzpräparat Zwei verschiedene transdermale Diclofenac (CAS 15307-86-5)-Formulierungen (Olfen^® Patch 140 mg Diclofenac-Natrium als Testpräparat und 180 mg Diclofenac-Epolamin Pflaster, äquivalent zu 140 mg Diclofenac-Natrium, als Referenzpräparat) wurden an 24 gesunden männlichen und weiblichen Probanden untersucht, um die transdermale Bioverfügbarkeit beider Behandlungen nach topischer Mehrfachgabe miteinander zu vergleichen. Die Probanden erhielten je 2 Pflaster des Test- und Referenzpräparates in einem Dosierungsintervall von 12 h an 4 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Verabreichung von Test- und Referenzpräparat erfolgte randomisiert an einer markierten Stelle des linken Oberarms unter non-fasting-Bedingungen. Zur Bestimmung von Diclofenac-Konzentrationen wurden pre-dose (trough)-Werte während der Aufsättigungsphase und der switch-over-Phase zwischen beiden Präparaten an den Tagen 1–3 und 5–7 gewonnen. Blutproben zur Bestimmung der pharmakokinetischen Profile wurden an den Tagen 4 und 8 an jeweils vordefinierten Zeitpunkten bis zu 24 h nach der siebten bzw. fünfzehnten Dosierung abgenommen. Die Behandlungen waren nicht von einer Auswaschphase voneinander getrennt. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Diclofenac galt ein switch-over-Design ohne Auswaschphase zwischen den Behandlungsphasen als geeignet. Diclofenac-Plasmakonzentrationen wurden mit Hilfe einer validierten LC-MS/ MS-Methode bestimmt (analytische Nachweisgrenze: 0.06 ng/ml; untere analytische Bestimmungsgrenze: 0.15 ng/ml). Für das Testpräparat ergaben sich maximale Plasmakonzentrationen von 3.36 ng/ml (C_max, 0–12), 3.73 ng/ml (C_max, 12–24) und 3.84 ng/ml (C_max, 0–24) sowie Flächen unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve („area under the curve”; AUC) von 31.11 ng·h/ml (AUC_0–12), 34.83 ng·h/ml (AUC_12–24) und 65.94 ng·h/ml (AUC_0–24). Für das Referenzpräparat wurden C_max-Werte von 1.55 ng/ml (C_max, 0–12), 1.45 ng/ml (C_max, 12–24) und 1.57 ng/ml (C_max, 0–24) sowie AUC-Werte von 13.28 ng · h/ml (AUC_0–12), 12.68 ng · h/ml (AUC_12–24) und 25.96 ng·h/ml (AUC_0–24) bestimmt. Für das Testpräparat ergaben sich „peak-to-trough” Fluktuationen (% PTF) von 34.78 % (% PTF0-12), 38.50 % (% PTF12–24) und 43.68 % (% PTF0-24). Entsprechend lagen die Werte für das Referenzpräparat bei 35.82 % (% PTF0-12), 31.36 % (% PTF12–24) und 40.55 % (% PTF0-24). Für einen Vergleich der Bioverfügbarkeit beider Formulierungen wurden 90 %-Konfidenz-intervalle der Test/Referenz-Quotienten bestimmt. Dabei ergaben sich für alle Dosierungsintervalle in den entsprechenden AUC-Parameter ein deutlich höheres Ausmaß der Wirkstoff-Absorption für das Testpräparat im Vergleich zum Referenzpräparat. Auch waren die maximalen Plasmakonzentrationen (als Maß für die Geschwindigkeit der Absorption) für das Testpräparat deutlich höher. Bezüglich der Peak/Trough-Fluktuation der Diclofe-nac-Plasmaspiegel waren beide Pflaster-Präparate für das morgendliche Intervall von 0–12 h sowie für die Periode 0–24 h miteinander vergleichbar.

Key words

Anti-inflammatory drug, non-steroidal - CAS 15307-86-5 - Diclofenac epolamine, plaster, topical administration, transdermal bioavailability - Diclofenac sodium, plaster, topical administration, transdermal bioavailability - Olfen® Patch