Local Anaesthetic Effects and Toxicity of Seven New Diethanolamine and Morpholine Derivatives of Fomocaine

Summary

Fomocaine (CAS 56583-43-8) is a local anaesthetic (LA) with long lasting surface effect and low toxicity. Nevertheless, it is not optimal yet. Therefore, 7 newly synthesised derivatives, 4 diethanolamines (OE 6000, OE 7000, OE 8000, OE 9000) and 3 morpholines (OE 500, OE 1000, OE 5000) were compared with procaine-HCl (CAS 51-05-8) and tetracaine-HCl (CAS 13647-0) in rats. Based on standard methods for the testing of LA effects and using two methods for characterising side effects and toxicity of LA (paresis of the N. ischiadicus, LD₅₀) it can be concluded that:

• a) The very good surface anaesthesia caused by especially fomocaine and tetracaine could be stated but concerning conduction anaesthesia procaine is better qualified.

• b) Concerning conduction anaesthesia, diethanolamine derivatives are more potent compared to morpholine derivatives.

• c) Surface anaesthesia shows a different picture: the effect of fomocaine is in between.

• d) The paresis of the N. ischiadicus as a first sign of toxic side effects indicated that low effect is combined with short paresis.

• e) Compared to the LD₅₀ of fomocaine, the toxicity of OE 500 and OE 5000 is only one half.

On the basis of the experiments with fomocaine derivatives, distinct structureactivity relationships could be demonstrated for fomocaine derivatives concerning a) LA effects and b) toxicity. Altogether OE 9000 could be a promising candidate for systemic use.

Zusammenfassung

Lokalanästhetische Wirkung und Toxizität von sieben Diethanolaminund Morpholin-Fomocain-Derivaten / Vergleichende Untersuchung mit Procain und Tetracain an Ratten

Fomocain (CAS 56583-43-8) ist ein Lokalanästhetikum (LA) mit lang anhaltender oberflächenanästhetischer Wirkung und geringer Toxizität. Seine therapeutischen Eigenschaften sind allerdings noch nicht optimal. Daher wurden 7 neue Fomocain-Derivate synthetisiert, darunter 4 Diethanolamin-(OE 6000, OE 7000, OE 8000, OE 9000) und 3 Morpholin-Derivate (OE 500, OE 1000, OE 5000), deren Wirkung und Toxizität mit den entsprechenden Wirkungen von Procain-HCl (CAS 51-05-8) und Tetracain-HCl (CAS 136-47-0) an der Ratte verglichen wurden. Mit Standardmethoden zur Testung der LA und mittels üblicher Methoden zur Erfassung der Toxizität (Parese des N. ischiadicus, LD₅₀) kann folgendes geschlußfolgert werden:

• a) Die sehr gute oberflächenanästhetische Wirkung von Fomocain und Tetracain wurde bestätigt. Procain ist als Leitungsanästhetikum jedoch besser geeignet.

• b) Bezüglich der Leitungsanästhesie sind die Diethanolamin-Derivate stärker wirksam als die Morpholin-Derivate.

• c) Bei der Oberflächenanästhesie ergab sich, daß die Wirksamkeit von Fomocain zwischen der seiner Derivate liegt.

• d) Die Parese des N. ischiadicus als frühes Zeichen toxischer Nebenwirkungen belegte, daß geringe LA-Wirkungen mit niedriger Toxizität einhergehen.

• e) Verglichen mit der LD₅₀ von Fomocain ist die Toxizität von OE 500 und OE 5000 nur etwa halb so hoch.

Auf der Grundlage der Experimente mit den Fomocain-Derivaten konnte gezeigt werden, welche chemischen Gruppierungen für a) die lokalanästhetische Wirkung und b) für die Toxizität verantwortlich sind. OE 9000 ist möglicherweise für die systemische Anwendung und ggf. als Ersatz für Fomocain in der Oberflächenanästhesie geeignet.

Key words

CAS 56583-43-8 - Diethanolamine derivatives - Fomocaine derivatives, rat, toxicity - Local anaesthesia - Morpholine derivatives - Procaine - Tetracaine