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DOI: 10.1055/s-0031-1300028
Design, Synthesis and Antihistaminic (H1)Activity of Some Condensed 2-(Substituted)arylaminoethyl-pyrimidin-4(3H)-ones
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
The synthesis and potential H1 receptor antagonistic activity of two novel series of condensed 2-arylaminoethylpyrimid-in-4(3H)-ones (4, 5) and 4-amino-2-aryl-aminoethyl pyrimidines (6) have been reported. All the novel compounds were found to antagonize histamine in a competitive and reversible manner. When tested on guinea-pig ileum, compounds exhibited H1-antagonistic activity, (pA2 values) in the range of 8.6 to 9.7. Some of the lead compounds were evaluated by an in vivo method and were found to protect the guinea pigs against the hist-amine induced asphyxic shock at the doses comparable to or lower than those of the standard drugs, cetirizine (CAS 83881-51-0) and terfenadine (CAS 50679-08-8). The pA2 acetylcholine values of some of the lead compounds reflect about 1000-fold selectivity for histamine (H1) receptors.
The 4-aminopyrimidines (6) were found to be more selective than their 4-one analogs (4, 5). In the radioligand binding study, one of the lead compounds, 6e, was found to bind reversibly at the histamine H1 receptor with the Ki value of 1.3 µmol/l and IC50 of 3.8 µmol/l. The lead compounds were found to have negligible sedative potential when tested in vivo.
An indirect type of molecular modeling approach, using temelastine (CAS 86181-42-2) as the standard ligand, indicates that the potent activity of 4, 5 and 6 may be due to the increased spacer chain length between the pyrimidine nucleus and the sidechain aromatic ring.
Zusammenfassung
Design, Synthese und antihistaminische (H1) Aktivität von 2-(Substituent)arylami-noethyl-pyrimidin-4(3H)-onen
Es wird über die Synthese zweier neuer Serien von 2-Arylaminoethylpyri-midin-4(3H)-onen (4 und 5) und 4-Amino-2-arylaminoethylpyrimidinen (6) sowie deren Untersuchungen zur H1-Rezep-toraktivität berichtet. Diese neuen Verbindungen stellten sich als kompetetive-reversibel hemmende Histamin-Antagonisten heraus. Untersuchungen am Meerschweinchen-Darm ergaben eine H1-Ant-agonisten-Aktivität (pA2) von 8,6-9,7. Einige der Substanzen zeigten bei Meerschweinchen eine Schutzwirkung gegenüber einem durch Histamin hervorgerufenen asphyktischen Schock, wobei die verabreichten Dosen unter denen der Standardsubstanzen Cetrizin (CAS 83881-51-0) und Terfenadin (CAS 50679-08-8) vergleichbar waren oder darunter lagen.
Einige der untersuchten Verbindungen besaßen eine 1000fach höhere Selektivität gegenüber dem Histamin H1-Rezeptor, bezogen auf Histamin (pA2 Hist-amin) und Acetylcholin (pA2 Acetylcho-lin). Die 4-Aminopyridin-Verbindungen (6) zeigten eine höhere Selektivität als deren 4-Keto-Analoge (4 und 5). Radioligandenbindungsstudien ergaben für die Verbindung 6e eine reversible Konstante Ki von 1,3 µmol/l und einer IC50 von 3,8 µmol/l. Die aussichtsreichsten Verbindungen wurden in weiteren In-vivo-Studien untersucht. Molekular-modeling-Studien der Verbindungen 4, 5 und 6 ergaben im Vergleich zur Standardverbindung Temelastin (CAS 86181-42-2) einen indirekten Zusammenhang zwischen deren potentiellen Aktivität und der Kettenlänge zwischen dem Pyrimidinring und dem aromatischen Substituenten an der Seitenkette.