Comparative Bioavailability of Two Oral L-Thyroxine Formulations after Multiple Dose Administration in Patients with Hypothyroidism and its Relation with Therapeutic Endpoints and Dissolution Profiles

Summary

The aim of the present study was to evaluate the bioequivalence and thera peutic equivalence of the two most com monly prescribed L thyroxine (monso dium L thyroxine hydrate, CAS 25416-65-3) formulations in Brazil in patients treated for hypothyroidism. Twenty four patients received 100 µg L thyroxine daily of either Puran T4® (test) or the Brazilian reference formulation (refer ence) during 42 days, in a two period crossover design. Serum samples ob tained over a 24 h interval were analyzed for their total T4 concentration by a chemiluminescent immunoassay. Con tent and uniformity of the tablets and dis solution studies were also assessed ac cording to USP 24 monograph using an isocratic HPLC UV system and a rotating-paddle method. The mean pharmaco-kinetic parameters for total T4, expressed as geometric means (CV), for the test and reference were, respectively: C_max (µg/dl) 9.8 (14.3 %) and 10.8 (14.9 %); AUC_{0–24 h} (µg/dl · h) 206.8 (13.9 %) and 230.4 (14.9 %). Median values (90 % CI) for T_max (h) were 3 (2–3) and 2 (2–4) for the test and reference, respectively. 90 % CI for ratios of LogC_max and LogAUC_0–24h were 86.6–94.9 and 86.3–93.4, respectively. Although the test exhibited values of C_max and AUC_{0–24 h} around 10 % lower than the reference, these formulations must be considered bioequivalent since the 90 % CI for both C_max and AUC_0–24h mean ratio were within the 80–125 % interval as proposed by the US Food and Drug Administration and the Brazilian legislation. TSH dosages within the normal range further support therapeutic equivalence between the two formulations. Dissolution data were roughly in agreement with in vivo results since both formulations comply with the USP dissolution criteria although the test tablets had a slower dissolution rate than the reference tablets. As a conclusion, the two oral formulations of L-thyroxine are both bioequivalent and therapeutically equivalent although presenting a small difference in their extent of absorption. Noteworthy, the dissolution profiles of the tablets correlate well with their bioavailability in the present experimental conditions.

Zusammenfassung

Vergleich der Bioverfügbarkeit von zwei oralen L Thyroxin Formulierungen nach mehrfacher Verabreichung an Patienten mit Hypothyreose und ihre Relation zu therapeutischen Endpunkten und Auf lösungsprofilen

Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Bio und therapeuti schen Äquivalenz der beiden in Brasilien am häufigsten verordneten L Thyroxin Formulierungen (L Thyroxin Natrium Hy drat, CAS 25416-65-3) bei Patienten, die wegen Hypothyreose behandelt werden. 24 Patienten erhielten 42 Tage lang 100 µg L Thyroxin pro Tag, entweder in Form von Puran T4® (Testformulierung) oder der brasilianischen Referenzformulie rung, nach einem Zwei Perioden Cross over Design. Bei Serum Proben, die über einen Zeitraum von 24 h entnommen wurden, wurde die Gesamt-T₄ -Konzentra tion mit einem Chemolumineszenz Im munoassay bestimmt. Außerdem wurden Gehalt und Einheitlichkeit der Tabletten sowie die Auflösung nach USP Monogra-phie 24 mit Hilfe eines isokratischen HPLC UV Systems und einer Flügelrad Methode untersucht. Die folgenden phar makokinetischen Durchschnittsparame ter für Gesamt T₄, ausgedrückt als das geometrische Mittel (Variationskoeffi zient), wurden für die Test und Referenz formulierung ermittelt: C_max (µg/dl) 9,8 (14,3 %) bzw. 10,8 (14,9%); AUC_0–24h (Hg/ dl · h) 206,8 (13,9%) bzw. 230,4 (14,9 %). Die Mittelwerte (90% CI) von T_max (h) der Test und Referenzformulierung betru gen 3 (2–3) bzw. 2 (2–4). Das 90 % CI der Relationen von log(C_max) und log(AUC_{0 24h}) betrug 86,6 94,9 bzw. 86,3 93,4. Ob wohl die Werte von C_max und AUC_0–24h beim Testpräparat ca. 10% niedriger wa ren als beim Referenzpräparat, sind die beiden Formulierungen als bioäquivalent zu betrachten, da das 90 % CI der Durch schnittsrelation sowohl von C_max als auch von AUC₀ 24h innerhalb des Intervalls von 80–125 % liegt, das von der Food and Drug Administration der USA und dem brasilianischen Gesetz empfohlen wird. Die TSH-Konzentration, die im Normalbereich lag, spricht ebenfalls für eine therapeutische Äquivalenz zwischen den beiden Formulierungen. Die Auflösungsdaten entsprachen im wesentlichen den In-vivo-Ergebnissen, da beide Formulierungen die USP-Auflösungskriterien erfüllen, wobei allerdings die Testtabletten eine langsamere Auflösungsrate aufwiesen als die Referenztabletten. Daraus kann gefolgert werden, daß die beiden oralen L-Thyroxin-Formulierungen sowohl bioäquivalent als auch therapeutisch äquivalent sind, wenn auch ein leichter Unterschied in der Resorptionsrate besteht. Zu erwähnen ist, daß die Auflösungsprofile der Tabletten unter den Versuchsbedingungen gut mit den Parametern der Bioverfügbarkeit korre-lieren.

Key words

CAS 25416-65-3 - Hypothyroidism - Puran T4® - Thyroxine, bioavailability, bioequivalence, dissolution