Double-blind Randomised Placebo-controlled Phase III Study of an E. coli Extract plus 5-Fluorouracil versus 5-Fluorouracil in Patients with Advanced Colorectal Cancer

Summary

The primary aim of this study was to evaluate the toxicity (mucositis, diarrhea and leucopenia) of a therapy with 5 fluorouracil (CAS 51-21-8; 5 FU) plus an E. coli extract (LC Extract, Laves coli ex tract, Colibiogen® inject, cell free soluble fraction from lysed E. coli, Laves strain) in comparison with 5 FU plus placebo. Secondary endpoints included general toxicity, response rate according to WHO, survival time and quality of life.

164 patients with advanced colorectal cancer were enrolled in this randomised, placebo controlled, double blind, multi center phase III study. The treatment con sisted of 0.167 ml/kg/d LC Extract or placebo followed by 500-750 mg/m²/d 5 FU on five consecutive days, repeated every three weeks for up to six treatment cycles.

158 (77 verum, 81 placebo) patients were evaluable for toxicity, 144 (72 verum, 72 placebo) evaluable for response. The therapy with LC-Extract was well tolerated. Adverse events that occurred during the study were mainly judged as 5-FU- or tumor-related. Toxicity from treatment with 600 mg/m²/d 5-FU in both treatment groups was very low. After treatment with 750 mg/m²/d 5-FU patients in the placebo-group experienced a higher CTC toxicity than in the LC-Extract group. Remission rate and survival time showed a slight trend in favour of LC-Extract.

These results suggest a positive benefit-risk ratio of the additional application of LC-Extract to 5-FU in the treatment of advanced colorectal cancer especially for administration of high doses of 5-FU.

Zusammenfassung

Doppelblinde, randomisierte, Plazebo kontrollierte Phase-III Studie zur Unter suchung eines E. coli Extraktes plus 5 Fluorouracil versus 5 Fluorouracil bei Pa tienten mit einem fortgeschrittenen kolo rektalen Karzinom

Das Hauptziel dieser Studie war die Untersuchung der Verträglichkeit bezüg lich Mukositis, Diarrhöe und Leukopenie einer Kombinationstherapie mit einem E. coli-Extrakt (LC Extrakt, Laves coli Ex trakt, Colibiogen® inject, zellfreie Lösung aus lysierten E. coli, Stamm Laves) plus 5 Fluorouracil (CAS 51-21-8; 5 FU) im Vergleich zu 5 FU plus Plazebo. Als Nebenziele wurden die allgemeine Ver träglichkeit, die Ansprechrate gemäß WHO, die Überlebenszeit und die Lebens-qualität evaluiert.

164 Patienten mit einem fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom wurden in diese randomisierte, Plazebo-kontrol-lierte, doppelblinde, multizentrische Phase-III-Studie eingeschlossen. Die Behandlung bestand aus 0,167 ml/kg/d LC-Extrakt oder Plazebo, gefolgt von 500–750 mg/m²/d 5-FU an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Diese Behandlung wurde alle 3 Wochen wiederholt, bis zu maximal sechs Behandlungszyklen.

158 (77 Verum, 81 Plazebo) Patienten konnten für die Verträglichkeit, 144 (72 Verum, 72 Plazebo) für die Ansprechrate ausgewertet werden. Die Therapie mit LC-Extrakt wurde gut vertragen. Auftretende Nebenwirkungen wurden hauptsächlich auf die Gabe von 5-FU bzw. die zugrundeliegende Tumorerkrankung zurückgeführt. Die Toxizitäten bei der Behandlung mit 600 mg/m²/d 5-FU waren in beiden Behandlungsgruppen sehr niedrig. Nach Behandlung mit 750 mg/ m²/d 5-FU war die Toxizität in der Plazebo-Gruppe höher als in der LC-Ex-trakt-Gruppe.

Die Ansprechrate und die Überlebenszeit zeigten einen leichten Trend zugunsten von LC-Extrakt.

Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis der additiven Gabe von LC-Extrakt zu hohen 5-FU-Dosen bei der Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms hin.

Key words

CAS 51-21-8 - Colibiogen® inject, clinical side effects, combination with 5-fluorouracil, phase III study - Colorectal cancer - 5-Fluorouracil, clinical side effects, combination with an E. coli extract, phase III study - Immunotherapy - Laves coli extract

Study group:

¹⁾ Prof. Dr. Altrogge, Dr. I. Velancsics, Paracelsus-Klinik, Marl; Prof. Dr. Clemens, Akademisches Lehrkrankenhaus der Joh.- Gutenberg-Universität Mainz, Trier; Prof. Dr. Ch. Clemm, Dr. B. Weber, Klinik Bad Trissl, Oberaudorf; Prof. Dr. H.-D. Clevert, DRK Krankenhaus Mark Brandenburg, Berlin; Dr. K. Dommisch, Klinikum, Schwerin; Dr. T. Geer, Evang. Diakoniekrankenhaus, Schwäbisch Hall; Dr. E. Günther, Kreiskrankenhaus, Reutlingen; Prof. Dr. H.-W. von Heyden, Sertürnerkrankenhaus, Einbeck; Prof. Dr. H. J. Illiger, Dr. Zirpel, Städt. Kliniken, Oldenburg; Dr. A. Kehl, Evang. Krankenhaus, Wesel; Dr. A. Mayr, Dr. P. Martin, Krankenhaus Neukölln, Berlin; Dr. U. Plettner, U. Hänel, Anhaltische Diakonissenanstalt, Dessau; Prof. Dr. A. Schafmayer, Dr. G. Klein, Klinik des Städt. Kreiskrankenhauses, Lüneburg; Prof. Dr. L. Schmid, Dr. Strätz, Schloßbergklinik, Oberstaufen; PD Dr. W. Schultze, Humaine-Klinikum, Bad Saarow; PD Dr. C.-D. Seufert, Kreiskrankenhaus, Kehl; Prof. Dr. C. Unger, Dr. B. Häring, Klinik für Tumorbiologie, Freiburg; Dr. W. Weber, Hamburg; Dr. A. Weskott, Krankenhausim Friedrichshain, Berlin (Germany).