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DOI: 10.1055/s-0031-1300096
Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Metabolic Pathway of the Histamine 2 (H2)-Receptor Antagonist Roxatidine Acetate by Human Liver Microsomes
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Roxatidine acetate hydrochloride (ROX, 2-acetoxy-N-[3-[m-(1-piperidinylmethyl) phenoxy]propyl] acetamide hydrochloride, CAS 78273-80-0), a histamine 2 (H2) -receptor antagonist, has been clinically applied for the treatment of gastritis, gastric and duodenal ulcers. There is no report on the identification of the metabolic enzyme of M-1 (2-hydroxy-N-[3-[m-(1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] acetamide), the pharmacologically active metabolite, in humans. In this study, the Cytochrome P450 (CYP or P450) enzymes which participate in the metabolism of ROX were identified using human liver microsomes and S9 fractions. M-1 was converted to M-4 (3-[m-(1-piperidinyl-methyl)phenoxy]propylamine) by the enzyme reaction with the S9 but not with microsomes. M-4 was further metabolized to M-5 (3-[m-(1-piperidinylme-thyl)phenoxy]propanol) by microsomes. The metabolism was inhibited by coumarin and anti-CYP2A1 serum. (3-[m-(1-piperidinylmethyl)-phenoxy]propionic acid) and M-3 (m-(1-piperidinylmethyl) phenol) formation from M-5 were inhibited by quinidine and anti-CYP2D6 serum. Moreover, M-5 was converted to M-2 and M-3 by cDNA-expressed CYP2D6. In conclusion, this study shows that microsomal enzymes do not participate in the clearance of the active metabolite M-1, CYP2A6 primarily catalyzes M-5 formation from M-4, and CYP2D6 primarily catalyzes M-2 and M-3 formation from M-5 in humans.
Zusammenfassung
Die Rolle von Cytochrom P450-Enzymen im Stoffwechselweg des Histamin 2 (H2) -Rezeptorantagonisten Roxatidinacetat in menschlichen Lebermikrosomen
Roxatidinacetat-Hydrochlorid (ROX, 2-Acetoxy-N- [3- [m-(1-piperidinylmethyl) phenoxy] propyl] acetamid hydrochlorid, CAS 78273-80-0), ein Histamin 2 (H2)-Rezeptorantagonist, wird klinisch zur Behandlung von Gastritis sowie Magen-und Zwölffingerdarmgeschwüren eingesetzt. Es gibt keine Berichte über eine Identifizierung des metabolischen Enyzms M-1(2-Hydroxy-N-[3-[m-(1-pipe-ridinylmethyl) phenoxy] propyl] acetamid), dem pharmakologisch wirksamen Metaboliten beim Menschen. In der vorliegen-den Studie wurden Cytochrom P450 (CYP oder P450)-Enzyme, die am Stoffwechsel von ROX in menschlichen Lebermikrosomen beteiligt sind, sowie S9-Fraktionen identifiziert. M-1 wurde dabei durch ein Enzym in M-4 (3-[m-(1-Piperi-dinylmethyl) phenoxy] propylamin) umgewandelt, welches sich in S9, nicht aber den Mikrosomen fand. Anschließend wurde M-4 durch die Mikrosomen weiter zu M-5 (3-[m-(1-Piperidinylmethyl)phenoxy]propanol) abgebaut. Der Metabolismus wurde durch Cumarine und Anti-CYP2A1-Serum gehemmt. Die Bildung von M-2 (3-[m-(1-Piperidinylmethyl)phe-noxy]phenol) und M-3 (m-(1-Piperidinyl-methyl)phenol) aus M-5 wurde durch Chinidin und Anti-CYP2D6-Serum ge-hemmt Die Ergebnisse dieser Studie deuten daraufhin, daß die mikrosomalen Enzyme nicht an der Clearance des aktiven Metaboliten M-1 beteiligt sind und CYP2D6 beim Menschen im wesentlichen die Bildung von M-5 aus M-4 sowie die Bildung von M-2 und M-3 aus M-5 katalysiert.