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DOI: 10.1055/s-0031-1300233
Synthesis and Antileishmanial Activity of New 1-(Pyridin-2-yl)imidazolidin-2-ones Derived from 2-Amino-4,6-Dimethylpyridine
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
Derivatives of 2-amino-4,6-dimethylpyridine resulting from the integration of the amino function into a 2-imidazolidinone were synthetized via the corresponding 2-chloroethylurea. N3-benzylation, acylation or sulfonylation afforded the target compounds 6-14 which were evaluated for their in vitro and in vivo antileishmanial activity. Two compounds, the N3-benzyl derivative 7 and the N3-tolylsulfonyl derivative 14, exhibited potent inhibition against cultured extracellular promastigotes of Leishmania mexicana with IC50 comparable to that of the previously studied N-(4,6-dimethylpyridin-2-yl) furan-2-carboxamide 2: 32.4, 46 and 69 µmol/l, respectively. Experimentation of their activity against mice macrophage amastigotes pointed out that IC50 of imidazolidones 7 and 14 were 7 and 13-fold lower than that of amide 2: 13.7 and 89 µmol/l. In vivo evaluation in Balb/c mice, intradermally infested with Leishmania mexicana, confirmed that, in the lesion site, compound 14 was able to significantly reduce the parasite burden at a daily i.p. dose of 10 mg/kg. It was demonstrated that these N-pyridinylimidazolidinones could act by interference with the parasite PLA2 activity.
Zusammenfassung
Synthese und Antileishmania-Aktivität von neuen, aus 2-Amino-4,6-dimethylpyridin abgeleiteten 1-(Pyridin-2-yl)imidazolidin-2-onen
Aus 2-Amino-4,6-dimethylpiridin wurden durch Reaktion an der 2-Amino-Funktion mit 2-Chlorethylisocyanat über das Chlorethylharnstoff-Derivat 2-Imidazolinon-analoge Pyridine synthetisiert. N3-Benzylierung, Acylierung oder Sulfonylierung lieferten die Zielverbindungen 6–14, die hinsichtlich ihrer In-vitro- und In-vivo-Antileishmania-Aktivität ausgewertet wurden. Zwei Verbindungen, das N3-Benzyl-Derivat 7 und das N3-Tolylsulfonyl-Derivat 14, zeigten eine starke Hemmung gegen kultivierte extrazelluläre Promastigoten von L. mexicana mit einem IC50-Wert, der vergleichbar ist mit dem des früher untersuchen N-(4,6-Dimethylpyridin-2-yl)-furan-2-carboxamid 2 mit 32,4, 46 bzw. 69 µmol/l. Untersuchung der Aktivität gegen Mäusemakrophagen-Amastigoten wiesen darauf hin, daß die IC50-Werte der Imidazolidone 7 und 14 7- bzw. 13-fach niedriger waren als die des Amids 2 mit 13,7 bzw. 89 µmol/l. Die Invivo-Auswertung bei Balb/c-Mäusen, die intradermal mit L. mexicana befallen waren, bestätigte, daß Verbindung 14 an der befallenen Stelle bei einer täglichen i. p. Dosis von 10 mg/kg signifikant den Parasitenherd reduzierte. Es wurde gezeigt, daß diese N-Pyridinylimidazolidi-none ihre Wirkung durch Störung der Parasiten PLA2-Aktivität entfalten.