Developmental Toxicity of the Class Antiarrhythmic Agent Almokalant in Mice

Summary

Almokalant (ALM, CAS 123955-10-2), a class III antiarrhythmic drug, has been shown to be embryotoxic in rats. In the absence of human pregnancy outcome data, the human relevance of these findings in rats is unknown, and results from other species would indicate if these findings are of more universal interest. Therefore, this study was initiated to evaluate the potential effects in mice. ALM was given to three groups of pregnant mice (~20 mice/group) during gestation days 6-15 at dose levels of 50, 125 and 300 µmol/kg. A fourth group served as a control. In addition, whole embryo culture was performed on gestation day 10 with doses of ALM ranging from 325-5200 nmol/1 (~17 embryos/group) in order to study if ALM had the potential to induce dysrhythmia in the embryonic mouse heart.

ALM induced total embryonic death in the high dose group, and in the intermediate group the level of embryonic death was elevated and the mean foetal weights decreased. A slight increase in minor skeletal defects was observed, mainly consisting of reduced calcification of elements in the vertebral column and among the phalanges. ALM caused bradycardia in a concentration dependent manner (13-42% at 650-5200 nmol/1). Irregular heart rhythm and/ or episodes of cardiac arrest were observed in one embryo at 2600 and in seven embryos at 5200 nmol/1. In conclusion, ALM caused embryotoxicity in the mouse, most likely secondary to adverse effects on the embryonic heart. The results may suggest that class III antiarrhythmics are embryotoxic also in humans.

Zusammenfassung

Entwicklungstoxizität des Klasse-III-Antiarrhythmikums Almokalant bei Mäusen / Durch embryonale Herzrhythmus-Anomalien hervorgerufene unerwünschte Wirkungen

Almokalant (ALM, CAS 123955-10-2), ein antiarrhythmischer Wirkstoff der Klasse III, hat sich bei Ratten als embryotoxisch erwiesen. Da keine Daten über den Einfluß auf die menschliche Gravidität vorliegen, ist die Relevanz dieser Befunde bei Ratten für den Menschen nicht bekannt. Ergebnisse von anderen Spezies würden Aufschluß darüber geben, ob diese Befunde von allgemeinerer Bedeutung sind. Aus diesem Grund wurde die vorliegende Studie eingeleitet, um die potentiellen Wirkungen bei Mäusen zu untersuchen.

ALM wurde drei Gruppen trächtiger Mäuse (~20 Mäuse/Gruppe) während den Tagen 6-15 der Trächtigkeit in Dosen von 50, 125 und 300 µmol/kg verabreicht. Eine vierte Gruppe diente als Kontrolle. Außerdem wurden am 10. Trächtigkeitstag Embryonenkulturen angelegt und mit ALM-Dosen von 325 bis 5200 nmol/1 (~17 Embryonen/Gruppe) behandelt, um zu untersuchen, ob ALM das Potential besitzt, Rhythmusstörungen im embryonalen Mäuseherz hervorzurufen. ALM verursachte totale embryonale Sterblichkeit in der Hochdosis-Gruppe. In der Mitteldosis-Gruppe erhöhte sich das Niveau der embryonalen Sterblichkeit verglichen mit der Kontroll-Gruppe und das fetale Mittelgewicht nahm ab. Ein geringer Anstieg an kleineren Skelettschäden wurde beobachtet, hauptsächlich in Form reduzierter Verkalkung im Bereich der Wirbelsäule und an Phalangen. ALM verursachte Bradykardie in einer konzentrationsabhängigen Weise (13-42% bei 650-5200 nmol/1). Unregelmäßiger Herzrhythmus und/oder Episoden von Herzstillstand wurden bei einem Embryo bei 2600 und bei sieben Embryonen bei 5200 nmol/1 beobachtet. Zusammenfassend verursachte ALM bei der Maus Embryotoxizität, die wahrscheinlich Folge der schädlichen Wirkung auf das embryonale Herz ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß antiarrhythmische Wirkstoffe der Klasse III auch beim Menschen embryotoxisch sind.

Key words

Almokalant, developmental toxicity - embryonic heart rhythm abnormalities, mouse - CAS 123955-10-2 - Class III antiarrhythmics