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DOI: 10.1055/s-0031-1300274
Amlodipine Bioequivalence Achieved with a Very Sensitive Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometric Bioassay
Publication History
Publication Date:
27 December 2011 (online)
Summary
Amlodipine (CAS 88150-42-9) is a 1,4-dihydropyridine derivative, one of the most widely used drugs for the management of essential hypertension. In developing manidipine (CAS 120092-68-4), a new antihypertensive drug, amlodipine was selected as the reference comparator drug in a Phase III double blind clinical trial. However, manidipine is formulated in hard gelatin capsules, whereas amlodipine is presented as a tablet. In order to respect the double blind design of the study, it was necessary to insert the amlodipine tablet into hard gelatin capsules matching those of the new test product. This called for an amlodipine bioequivalence study on two halves of one tablet inserted into a capsule (test formulation) and two halves of one tablet ingested as such (reference formulation).
The bioequivalence trial was carried out on 18 healthy volunteers (9 males and 9 females). Subjects were administered a single 10 mg dose of test and reference products according to a two-treatment, two-period, two-sequence crossover design, with a wash-out period of three weeks. Plasma concentrations of the parent compound were monitored over a period of 6 days, considering the long half-life of amlodipine. The drug was quantified with a very sensitive, robust bioassay, which was set up and validated in our laboratory.
Peak concentration and area under the curve of plasma concentrations were log-transformed and analyzed to obtain 90% confidence intervals which proved to be 0.94-1.06, and thus within the acceptable bioequivalence range of 0.80-1.25. Time to peak, analyzed according to a non-parametric test, did not show any statistically significant difference between the test and reference. Both the test and reference products showed a similar and very good safety profile. The conclusion is that one amlodipine tablet broken into two halves and administered as such (reference formulation) is bioequivalent with one amlodipine tablet broken into two halves and encapsulated (test formulation).
Zusammenfassung
Untersuchung der Bioäquivalenz von Amlodipin mit einem hochempfindlichen Flüssigkeits-chromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Bioassay
Amlodipin (CAS 88150-42-9), ein 1,4-Dihydropyridin-Derivat, ist eines der Arzneimittel, die am häufigsten für die Therapie von essentieller Hypertonie verwendet werden. Bei der Entwicklung des neuen Antihypertonikums Manidipin (CAS 120092-68-4) wurde Amlodipin in einer klinischen Phase-III-Doppelblindstudie als Referenzpräparat ausgewählt. Manidipin wird jedoch in Form von Hartgelatine-Kapseln verabreicht, während Amlodipin in Tablettenform vorliegt. Um das Doppelblind-Design der Studie einzuhalten, mußte die Amlodipin-Tablette in Hartgelatine-Kapseln, die dem neuen Testpräparat glichen, eingebracht werden. Daher war eine Studie zur Bioäquivalenz von Amlodipin erforderlich, in der zwei Hälften einer Tablette in einer Kapsel (Testformulierung) und zwei Hälften einer Tablette als solche (Referenzformulierung) eingenommen wurden.
An der Bioäquivalenzstudie nahmen 18 gesunde Probanden (9 Männer und 9 Frauen) teil. Diese erhielten eine einmalige 10-mg-Dosis des Test- und Referenzpräparats nach einem Zweibehandlungs-Zweiperioden-Zweisequenz-Crossover-Design mit einer Washout-Periode von 3 Wochen. Die Plasmakonzentrationen der Muttersubstanz wurden wegen der langen Halbwertzeit von Amlodipin 6 Tage lang kontrolliert. Die quantitative Bestimmung erfolgte mit einem hochempfindlichen, zuverlässigen Bioassay, der in unserem Labor ausgearbeitet und validiert wurde.
Die Höchstkonzentration und die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration wurden in Logarithmen umgewandelt und analysiert, um ein 90%-Vertrauensintervall zu erhalten, das 0,94-1,06 betrug und damit innerhalb des für die Bioäquivalenz akzeptablen Bereichs von 0,80-1,25 lag. Die Zeit bis zur Erreichung der Höchstkonzentration, die mit einem nichtparametrischen Test ermittelt wurde, zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Test- und Referenzpräparat. Sowohl das Test- als auch das Referenzpräparat zeigten ein ähnliches, sehr gutes Sicherheitsprofil.
Daraus kann gefolgert werden, daß eine Amlodipin-Tablette, die in zwei Hälften gebrochen und als solche verabreicht wird (Referenzformulierung), mit einer Amlodipin-Tablette, die in zwei Hälften gebrochen und in eine Kapsel eingebracht wird (Testformulierung), bioäquivalent ist.