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DOI: 10.1055/s-0031-1300357
Experimental Studies on the Influence of Surfactants on Intestinal Absorption of Drugs
Cefadroxil as model drug and sodium taurocholate as natural model Surfactant: studies in rat colon and in rat duodenum
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
The influence of the natural bile acid Surfactant sodium taurocholate (CAS 8l-24-3) on colic and duodenal (i.e. the proximal third of the small intestine) absorption of cefadroxil (CAS 50370-12-2) was studied using the in situ rat gut technique, and compared with the effect of sodium lauryl sulfate (CAS 151-21-3), the most widely used synthetic anionic Surfactant. Previously, the stability, compatibility, and micelle-solubilization characteristics of taurocholate were assessed in order to correct, when necessary, the absorption results.
White the passive absorption rate constants (kf, h−1) determined in colon in the presence of increasing lauryl sulfate concentrations showed an asymptotic value about 7-fold higher than that of cefadroxil alone, only a 2-fold higher value was obtained in the presence of taurocholate at similar concentrations. Therefore the natural Surfactant would increase the polarity of the colic absorbent membrane much less than lauryl sulfate does (about 3.5 times).
The effects of taurocholate on the duodenal absorption of cefadroxil, which is the sum of a single passive process and a simultaneous carrier-mediated transport, can be summarized as follows: 1. When the working concentration of cefadroxil is far from carrier saturation (0.1 mg/ml) a slight but clear net decrease in the apparent kf value is observed in the presence of increasing concentrations of the natural Surfactant (from 3.0 to 2.3 h−l) 2. When the concentration of the antibiotic in the working fluid is above carrier saturation (10 mg/ml) the picture is reversed, and a slight net increase in kf in the presence of increasing concentrations of taurocholate (from 0.8 to 1.2 h−l) is found. This means that the effect of taurocholate as a noncompetitive inhibitor of active cefadroxil transport is very much smaller than that observed with lauryl sulfate. Moreover, the increase in passive absorption relative to the synthetic Surfactant is also much smaller.
On the basis of allometric considerations it could be concluded that for practical purposes taurocholate does not act as a substantial absorption modifier for cefadroxil, at least in the small intestine, the main absorption site of the antibiotic. It can, however, not be considered an inert ingredient, and therefore oral administration of cefadroxil far from that of taurocholatecontaining preparations, and even from lipid-rich meals should be strongly recommended.
Zusammenfassung
Experimentelle Studien zum Einfluß von oberflächenaktiven Substanzen auf die Arzneistoffresorption aus dem Darm / Cefadroxil als Modellarzneistoff und Na-Taurocholat als Modell einer natürlichen oberflächenaktiven Substanz: Studien am Kolon und Zwölffingerdarm der Ratte
Es wurde der Einfluß der natürlichen oberflächenaktiven Substanz (Surfactant) Na-Taurocholat (CAS 8l-24-3) auf die Resorption von Cefadroxil (CAS 50370-l2-2) aus dem Dickund Dünndarm (im proximalen Bereich des Duodenum) untersucht. Dazu wurde der Darm der Ratte in situ verwendet und die mit Na-Taurocholat erhaltenen Werte mit dem von Na-Laurylsulfat (dem am meisten verwendeten synthetischen anionischen Surfactant) produzierten Einfluß auf die Resorption von Cefadroxil verglichen. Um die Resorptionswerte gegebenenfalls nachträglich korrigieren zu können, wurden vorab die Stabilität, Kompatibilität und mizelläre Löslichkeit von Taurocholat bestimmt.
Die im Dickdarm bestimmten Geschwindigkeitskonstanten der passiven Resorption (kf, h−l) zeigten unter dem Einfluß ansteigender Konzentrationen von Na-Laurylsulfat einen asymptotischen Wert, der den mit reinem Cefadroxil erhaltenen um das 7fache übertraf, während sich mit vergleichbaren Konzentrationen von Taurocholat der Wert lediglich verdoppelte. Daher dürfte das natürliche Surfactant die Polarität der resorbierenden Membran des Dickdarms wesentlich schwächer erhöhen (etwa 3,5mal weniger).
Die Wirkungen von Taurocholat auf die duodenale Resorption von Cefadroxil, der Summe aus einem einzelnen passiven Prozess und einem gleichzeitigen Carrier-vermittelten Transport, können folgendermaßen beschrieben werden: 1. Wenn die wirksame Konzentration von Cefadroxil weit unter der für eine Sättigung des Carriers notwendigen Konzentration (0,l mg/ml) liegt, kann bei steigenden Konzentrationen des natürlichen Surfactants (von 3,0 bis 2,3 h−1) eine leichte, aber offensichtliche Verringerung des kf-Wertes festgestellt werden. 2. Liegt die Konzentration des Antibiotikums in den perfundierenden Flüssigkeiten über der Carrier-Sättigung produzierenden Konzentration (10 mg/ml), geschieht das Gegenteil: Bei steigenden Konzentrationen von Taurocholat (von 0,8 bis 1,2 h−1) kann eindeutig ein leichter Anstieg der kf-Werte festgestellt werden.
Diese Ergebnisse beweisen, daß die Wirkung von Taurocholat als nicht-kompetitiver Hemmer des aktiven Transports von Cefadroxil wesentlich geringer ist als die entsprechende Wirkung von Laurylsulfat. Dementsprechend wird auch beobachtet, daß der Anstieg der passiven Resorption wesentlich geringer ist als der durch das synthetische Surfactant verursachte Anstieg. Die allometrischen Tests weisen darauf hin, daß in der Praxis Taurocholat die Resorption von Cefadroxil zumindest im Dünndarm, dem wichtigsten Resorptionsort des Antibiotikums, nicht wesentlich modifiziert. Dennoch ist diese Substanz nicht als inaktiver Inhaltsstoff zu betrachten, und es wird empfohlen, bei oraler Gabe von Cefadroxil nicht gleichzeitig Taurocholat enthaltende Präparate oder lipidreiche Kost zu verabreichen.