Zusammenfassung
Die Hornhauttransplantation (Keratoplastik) ist die weltweit am häufigsten durchgeführte
Form der Transplantation. Eine Abstoßungsreaktion gegen das Transplantat ist die Hauptkomplikation,
die nach der Transplantation in einem schon vaskularisierten, sogenanntem „Hochrisiko“-Empfängerauge
auftritt. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass klinisch unsichtbare Lymphgefäße
eine entscheidende Rolle bei der Induktion einer Abstoßungsreaktion gegen das Hornhauttransplantat
spielen und dass anti(lymph)angiogene Therapien im Mausmodell der Keratoplastik das
Transplantatüberleben deutlich verbessern können. Die zugrunde liegenden Mechanismen,
welche das Transplantatüberleben durch antilymphangiogene Therapien verbessern, sind
bis heute allerdings nur sehr wenig verstanden. Wir gehen davon aus, dass die Blockade
der Lymphgefäßaussprossung zu einer Toleranz (und nicht zu einer einfachen Ignoranz)
des Transplantats führt, in dem die antigenpräsentierenden Zellen länger in der Hornhaut
festgehalten werden und es dadurch zu einer Immunmodulation dieser Zellen kommt. Daher
ist ein wichtiges Ziel unseres Projekts, herauszufinden, ob und wann es durch eine
korneale antilymphangiogene Therapie zu einer Transplantattoleranz kommt. Wir nehmen
an, dass antigenpräsentierende Zellen durch die Therapie einen veränderten Reifegrad
erlangen und sich vermehrt tolerogene Effektorzellen (regulatorische T-Zellen, Tregs)
in Abwesenheit von lymphatischen Gefäßen entwickeln. Bisherige anti(lymph)angiogene
Therapien haben den Nachteil, dass sie vor allem auf aktiv wachsende Gefäße wirken.
Die meisten Patienten, die eine Hochrisikokeratoplastik erhalten, stellen sich meist
mit bereits etablierten, maturen Blut- und Lymphgefäßen vor. Derzeit sind keine lymphgefäßregredierenden
Strategien vorhanden und die Mechanismen, welche die Reifung der Lymphgefäße regulieren,
sind weitestgehend unbekannt. Daher ist es unser 2. Ziel, neue Strategien zur Regression
bestehender, pathologischer Lymphgefäße in der Hornhaut zu entwickeln. Hierbei testen
wir sowohl destruktive Strategien wie die photodynamische Therapie und die Diathermie
als auch Strategien zur molekularen Destabilisierung des Lymphgefäßendothels aus.
Unser Projekt identifiziert also die präzisen Mechanismen, mit denen antilymphangiogene
Therapien das Transplantatüberleben verbessern, und wir entwickeln neue Strategien,
um mature Lymphgefäße im Hochrisikosetting zurückzudrängen.
Abstract
Corneal transplantation (keratoplasty) is the most frequently performed form of transplantation
worldwide. A rejection reaction against the transplant is the main complication occurring
after transplantation in an already vascularized, so-called “high-risk” recipient
eye. Our group has shown that clinically invisible lymphatic vessels play a crucial
role in the induction of a rejection reaction against the corneal graft, and that
anti-(lymph)angiogenic therapies in the mouse model of keratoplasty can significantly
improve transplant survival. The underlying mechanisms, which improve transplant survival
through anti-lymphangiogenic therapies have not been well understood. We assume that
the blockade of lymph vessel sprouting leads to a tolerance (and not to a simple ignorance)
of the transplant, in which the antigen-presenting cells are held longer in the cornea
and, thus, an immunomodulation of these cells occurs. Therefore, an important goal
of our project is to find out whether and when transplant tolerance comes from a corneal
anti-lymphangiogenic therapy. We assume that the antigen-presenting cells will have
a different maturity level and that more tolerogenic effector cells (regulatory T
cells, Tregs) develop in the absence of lymphatic vessels. Current anti(lymph)angiogenic
therapies have the disadvantage that they are primarily effective on actively growing
vessels. Most patients who receive high-risk keratoplasty often present in the clinic
with already established, mature corneal blood and lymphatic vessels. At present,
there are no lymph vessel regressing strategies, and the mechanisms regulating the
maturation of the lymphatics are largely unknown. Therefore, our second goal is to
develop new strategies for the regression of existing, pathological lymphatic vessels
in the cornea. We are testing both destructive strategies, such as photodynamic therapy
and diathermy as well as strategies for the molecular destabilization of the lymph
vessel endothelium. Thus, our project identifies the precise mechanisms by which anti-lymphangiogenic
therapies improve transplant survival, and we are developing new strategies to push
back mature lymphatics in the high-risk setting.
Schlüsselwörter
Transplantation - Kornea - Toleranz - Regression
Key words
transplantation - cornea - tolerance induction - vessel regression
