Congenital Central Hypoventilation Syndrome Associated with Hirschsprung's Disease: Mutation Analysis of the RET and Endothelin-Signaling Pathways

Summary

Three cases of congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) associated with Hirschsprung's disease (HSCR) were examined with respect to their genomic DNA on the coding region of the receptor tyrosine kinase (RET) and the endothelin-B receptor (EDNRB). No causative mutations for the disease were detected, but one polymorphism was observed in exon 11 of the RET proto-oncogene. In cases with CCHS, HSCR occurs with a high incidence, and this disease complex has been described as neurocristopathy due to aberrations in neural crest cell proliferation, differentiation or migration during the early fetal period. Both the RET and EDNRB may play important roles in the modulation of neurocristopathies; however, further systemic studies in a large population of patients and control subjects are necessary for elucidating the pathogenesis of this disorder.

Résumé

Trois cas de syndrome d'hypoventilation congénitale centrale (CCHS), associés à une maladie de Hirschsprung (HSCR) ont eu une étude de leur génome DNA sur la région codante pour le récepteur à la tyrosine kinase (RET) et le récepteur à l'endothéline B (EDNRB). Aucune mutation responsable n'était mise en évidence, mais un polymorphisme était observé sur l'exon 11 du proto-oncogène RET. En cas de CCHS, HSCR survient avec une grande fréquence et cette maladie complexe a été décrite comme neurocristopathie secondaire à des aberrations de la prolifération, de la différenciation ou de la migration des cellules de la crête neurale survenant précocement pendant la vie fœtale. Tout à la fois le RET et le EDNRB peuvent jouer un rôle important dans la survenue des neurocristopathies, toutefois, des études ultérieures sur un large échantillon de patients ou de témoins sont nécessaires pour élucider la pathogénie de ce désordre.

Resumen

Se estudió el DNA genómico de 3 casos de síndrome de hipoventilación central congénita (CCHS) asociada a enfermedad de Hirschsprung (HSCR) en la región de codificación del receptor de la tirosin-kinasa (RET) y del receptor de la endotelina B (EDNRB). No se encontraron mutaciones causantes de enfermedad pero se observó un polimorfismo del exón 11 de proto-oncogén RET. En casos con CCHS, se observa la enfermedad de Hirschsprung con una incidencia alta y este complejo patológico ha sido interpretado como una neurocristopatía debida a aberraciones de la proliferación de células de la cresta neural, de la diferenciación o de la migración de estas durante el periodo fetal inicial. Tanto el RET como el EDNRB pueden jugar papeles importantes en la modulación de las neurocristopatías. Sin embargo, son necesarios más estudios sistémicos en poblaciones mayores de pacientes y en sujetos control para elucidar la patogenia de estos transtornos.

Zusammenfassung

Es werden 3 Fälle eines angeborenen Hypoventilationssyndroms (Ondine-Syndrom) in Verbindung mit Morbus Hirschsprung vorgestellt. Bei allen Patienten wurden die Genom-DNA sowie der Kodierungsort der Receptor tyrosine kinase (RET) und der Endothelin-B-Rezeptor (EDNRB) untersucht. Es wurde keine Erkrankung, die zu Mutationen hätte führen können, beobachtet, jedoch ein Polymorphismus im Exon 11 des RET Protoonkogens. Ein zentrales, angeborenes Hypoventilationssyndrom (Ondine-Syndrom) ist sehr häufig mit einem Megakolon congenitum Hirschsprung verbunden. Die Ursache dieses Syndroms ist eine Neurokristopathie infolge von Abweichungen in der Proliferation neuraler Stammzellen, ihrer Differenzierung oder Wanderung in der frühen Fetalperiode. Sowohl RET Proto-onkogen wie EDNRB spielen eine wichtige Rolle in der Modulation von Neurokristopathien. Es sind jedoch weitere systemische Studien in einer größeren Population von Patienten notwendig, um die Pathogenese dieses Syndromenkomplexes zu erhellen.

Key words

RET proto-oncogene - EDNRB - CCHS - HSCR - Neurocristopathy

Mots-clés

Proto-oncogène RET - EDNRB - CCHS - HSCR - Neurocristipathie

Palabras clave

Protooncogén RET - EDNRB - CCHS - HSCR - Neurocristopatía

Schlüsselwörter

RET Proto-onkogen - EDNRB - Morbus Hirschsprung - Neurokristopathie - Zentrales Hypoventilationssyndrom - Ondine-Syndrom

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