The β-blocker carteolol inhibits contractions induced by KCl in pig ciliary arteries: an effect modulated by extracellular Ca⁺⁺

Zusammenfassung

Fragestellung: In der vorliegenden Studie wird untersucht, ob der β-Blocker Carteolol in seiner Wirkung auf isolierte porkine Ziliararterien pharmakologische Gemeinsamkeiten mit Kalziumantagonisten aufweist. Material und Methoden: Gefäße wurden im Ruhezustand in einem Myographensystem mit zunehmenden Konzentrationen von Kaliumchlorid (KCl: 4,7 - 30 mM) in Anwesenheit von verschiedenen Konzentrationen von extrazellulärem Kalzium (Ca⁺⁺: 0 - 10 mM) und/oder Carteolol kontrahiert. Mit KCl 20 mM vorkontrahierte Gefäße wurden, in Anwesenheit von verschiedenen Kalziumkonzentrationen (0,25, 2,5, 10 mM), kumulativ zunehmenden Konzentrationen von Carteolol (0,03 - 3 mM) ausgesetzt. Die ermittelten Konstriktionen bzw. Dilatationen sind in Prozent (Mittelwert ± SEM) zu den durch 100 mM bzw. 20 mM KCl induzierten Kontraktionen angegeben. Ergebnisse: Kontraktionen, welche durch 30 mM KCl (99,0 ± 4,8 %) hervorgerufen wurden, konnten in Abwesenheit von Ca⁺⁺ aufgehoben und in Anwesenheit von Carteolol (1 mM: 40,6 ± 4,0 %) deutlich reduziert werden. Die inhibitorische Wirkung von Carteolol wurde durch abnehmende Ca⁺⁺-Konzentrationen (0,25 mM: 2 ± 1) verstärkt und durch zunehmende Ca⁺⁺-Konzentrationen (10 mM: 94 ± 5) abgeschwächt. An mit KCl vorkontrahierten Gefäßen (Maximum: 82 ± 9 %) rief die Gabe von Carteolol eine Relaxation hervor, welche bei niedrigen Ca⁺⁺-Konzentrationen verstärkt (102 ± 10 %) und bei hohen Konzentrationen (27 ± 11 %) abgeschwächt wurde. Schlussfolgerung: Obwohl hinsichtlich der klinischen Interpretation dieser In-vitro-Studie Zurückhaltung geboten ist, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Carteolol in verhältnismäßig hohen Konzentrationen einen kalziumantagonisierenden Effekt aufweist.

Abstract

Background: To assess if the vasorelaxing properties of the ocular hypotensive β-blocker carteolol could share some pharmacological features of calcium-channel antagonists in isolated porcine ciliary arteries. Methods: In a myograph system (isometric force measurement), quiescent vessels were contracted with increasing concentrations of potassium chloride (KCl: 4.7 - 30 mM) in the presence of different concentrations of extracellular calcium (Ca⁺⁺: 0 - 10 mM) and/or carteolol (0 - 1 mM). Vessels precontracted with 20 mM KCl were exposed (cumulative manner) to carteolol (0.03 - 3 mM) in the presence of different concentrations of Ca⁺⁺ (0.25, 2.5, 10 mM). Contractions and relaxations are expressed in percent of 100 mM and 20 mM KCl-induced contractions, respectively (mean ± SEM). Results: Contractions induced by 30 mM KCl (99.0 ± 4.8 %) were abolished in the absence of Ca⁺⁺ and markedly inhibited in the presence of carteolol (1 mM: 40.6 ± 4.0 %). The inhibitory effect of carteolol on KCl-induced contractions was potentiated (0.25 mM: 6 ± 2 %) by decreasing and reversed (10 mM: 94 ± 5 %) by increasing Ca⁺⁺ concentrations. Vessels precontracted with KCl were relaxed by carteolol (maximum: 82 ± 9 %), an effect potentiated (102 ± 10 %) by lowering or inhibited (27 ± 11 %) by increasing Ca⁺⁺ concentrations. Discussion: The present in vitro pharmacological study, for which in principle no clinical interpretation should be made, suggests that carteolol shares, at rather high concentrations, some characteristics that apparently could mimic certain effects of calcium-channel blockers.

Schlüsselwörter

Okulärer Blutfluss - Glaukom - Niedrigdruckglaukom - Intraokulardruck - Timolol - Betaxolol - Sehnervenkopf

Key words

Calcium channel antagonists - ocular blood flow - glaucoma - normal tension glaucoma - intraocular pressure - ocular perfusion - timolol - betaxolol - optic nerve head

References

• 1 Shields M B. Textbook of Glaucoma, 4^th edition. Baltimore, MA; Williams & Wilkins 1998: 1-588
• 2 Haefliger I O, Flammer J. The logic of prevention of glaucomatous damage progression.  Curr Opin Ophthalmol. 1997;  8 64-67
• 3 Flammer J, Haefliger I O, Orgül S, Resink T. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage?.  J Glaucoma. 1999;  8 212-219
• 4 Stewart W C, Cohen J S, Netland P A, Weiss H, Nussbaum L L. Efficacy of carteolol hydrochloride 1 % vs timolol maleate 0.5 % in patients with increased intraocular pressure. Nocturnal Investigation of Glaucoma Hemodynamics Trial.  Am J Ophthalmol. 1997;  124 498-505
• 5 Kasper J, Champion C, Flammer J, Haefliger I O. Vasorelaxing properties of carteolol in isolated porcine ciliary arteries.  Klin Monatsbl Augenheilkd. 2000;  216 318-320
• 6 Hoste A M, Boels P J, Andries L J, Brutsaert D L, De Laey J J. Effects of beta-antagonists on contraction of bovine retinal microarteries in vitro.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1990;  31 1231-1237
• 7 Yu D Y, Su E N, Cringle S J, Alder V A, Yu P K, DeSantis L. Systemic and ocular vascular roles of the antiglaucoma agents beta-adrenergic antagonists and Ca²⁺ entry blockers.  Surv Ophthalmol. 1999;  43 (Suppl 1) S214-222
• 8 Haefliger I O, Flammer J, Luscher T F. Nitric oxide and endothelin-1 are important regulators of human ophthalmic artery.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992;  33 2340-2343
• 9 Haefliger I O, Flammer J, Luscher T F. Heterogeneity of endothelium-dependent regulation in ophthalmic and ciliary arteries.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1992;  34 1722-1730
• 10 Dettmann E S, Luscher T F, Flammer J, Haefliger I O. Modulation of endothelin-1-induced contractions by magnesium/calcium in porcine ciliary arteries.  Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. 1998;  236 47-51
• 11 Zhu P, Beny J L, Flammer J, Luscher T F, Haefliger I O. Relaxation by bradykinin in porcine ciliary artery. Role of nitric oxide and K⁺-channels.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997;  38 1761-1767
• 12 Zhu P, Dettmann E S, Resink T J, Luscher T F, Flammer J, Haefliger I O. Effect of Ox-LDL on endothelium-dependent response in pig ciliary artery: prevention by an ET(A) antagonist.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;  40 1015-1020
• 13 Ashbrook D W, Purdy R E, Hurlbut D E, Rains L A, Reidy J P, Stratford R E. A novel response to propranolol: contractile response in the isolated rabbit ear artery.  Life Sci. 1980;  26 155-163
• 14 Mostaghim R, Maddox Y T, Ramwell P W. Endothelial potentiation of relaxation response to beta adrenoceptor blocking agents.  J Pharmacol Exp Ther. 1986;  239 797-801
• 15 Hester R K, Chen Z, Becker E J, McLaughlin M, DeSantis L. The direct vascular relaxing action of betaxolol, carteolol and timolol in porcine long posterior ciliary artery.  Surv Ophthalmol. 1994;  38 S125-S134
• 16 Hoste A M, Sys S U. The relaxant action of betaxolol on isolated bovine retinal microarteries.  Curr Eye Res. 1994;  13 483-487
• 17 Hoste A M, Sys S U. Ca²⁺ channel-blocking activity of propranolol and betaxolol in isolated bovine retinal microartery.  J Cardiovasc Pharmacol. 1998;  32 390-396
• 18 Reuter H. Calcium channel modulation by neurotransmitters, enzymes, and drugs.  Nature. 1983;  301 569-574
• 19 Melena J, Stanton D, Osborne N N. Comparative effects of antiglaucoma drugs on voltage-dependent calcium channels.  Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2001;  239 522-530
• 20 Melena J, Wood J P, Osborne N N. Betaxolol, a β1-adrenoceptor antagonist, has an affinity for L-type Ca²⁺ channels.  Eur J Pharmacol. 1999;  378 317-322
• 21 Tamaki Y, Tomita K, Araie M, Tomidokoro A, Nagahara M. Effect of topical adrenergic agents on tissue circulation in human optic nerve head evaluated with a laser speckle microcirculation analyser.  Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 1996;  100 55-62
• 22 Sugiyama T, Azuma I, Araie M, Fujisawa S, Urashima H, Nagasawa M. Effect of continuous intravenous infusion of carteolol chloride on tissue blood flow in rabbit optic nerve head.  Jpn J Ophthalmol. 1999;  43 490-494
• 23 Fujio N, Kusumoto N, Odomi M. Ocular distribution of carteolol after single and repeated ocular instillation in pigmented rabbits.  Acta Ophthalmol (Copenh). 1994;  72 688-693
• 24 Abrahamsson T, Bostrom S, Brautigam J, Lagerstrom P O, Regardh C G, Vauqelin G. Binding of the β-blockers timolol and H 216/44 to ocular melanin.  Exp Eye Res. 1988;  47 565-577
• 25 Tomidokoro A, Araie M, Tamaki Y, Muta K. Effects of topical carteolol and timolol on tissue circulation in the iris and choroid.  Curr Eye Res. 1999;  18 381-390
• 26 Tamaki Y, Araie M, Tomita K, Tomidokoro A. Effect of topical carteolol on tissue circulation in the optic nerve head.  Jpn J Ophthalmol. 1998;  42 27-32