Inhaled Nitric Oxide Increases Survival Rates in Newborn Rats with Congenital Diaphragmatic Hernia

Abstract

The high mortality of newborn infants with congenital diaphragmatic hernia (CDH) can be partly attributed to pulmonary hypertension causing extrapulmonary right-to-left shunting with subsequent severe hypoxemia. Inhaled nitric oxide (NO) may reduce elevated pulmonary artery pressure and has been used successfully to improve arterial oxygenation in some newborns with CDH. However, it is not clear whether inhaled NO will actually improve survival of newborns with CDH. We therefore investigated the effect of inhaled NO on the survival rate of newborn rats with CDH following intrauterine exposure to nitrofen. A total of 151 newborn rats (9 litters) were exposed to nitrofen on day 11 of pregnancy. After spontaneous delivery, 63 newborn rats (4 litters) were allowed to spontaneously breathe air containing NO (80 parts per million), while 88 newborn rats (5 litters) were given air without NO. Survival was checked 15 min after birth and then hourly until the animals were sacrificed at 24 h of age to verify the absence or presence of CDH. The 2 groups of newborn rats breathing air with or without NO did not differ significantly with respect to the presence or size of CDH. Twenty-four of 63 (38 %) newborn rats breathing air with NO survived for 24 h, compared to 12 of 88 (14%) rats breathing air alone (p<0.01). Of newborn rats that were actually found to have CDH (n = 113), 8 of 42 (19%) animals breathing air with NO survived for 24 h, compared to 2 of 71 (2.8 %) animals breathing air alone (p<0.01). In animals with CDH confirmed by autopsy, the median survival time was significantly longer with NO ( p < 0.001) (2h, interquartile range 2 h-15 h ) , than those breathing or without NO (median/interquartile range 15 min.) We conclude that in the nitrofen rat CDH model, significantly improved survival rates occur with inhaled NO as a sole intervention. The combined impact of inhaled NO and mechanical ventilation remains to be determined.

Zusammenfassung

Die hohe Letalität der angeborenen Zwerchfellhernie steht in engem Zusammenhang mit der massiven Oxygenierungsstörung, die aufgrund des extrapulmonalen Rechts-Links-Shunts im Gefolge eines erhöhten Druckes in der Pulmonalarterie auftritt. Solch erhöhte Drucke lassen sich in vielen Fällen durch inhalativ appliziertes Stickstoffmonoxid (NO) selektiv senken. Bei Neugeborenen mit Zwerchfellhernie ist NO teilweise erfolgreich zur Verbesserung der Oxygenierung eingesetzt worden. Gegenwärtig ist aber unklar, inwieweit die inhalative Gabe von NO tatsächlich die Uberlebenschancen von Neugeborenen mit Zwerchfellhernie erhöht. Deshalb untersuchten wir den Einfluß einer NO-Gabe auf die Überlebensrate von neugeborenen Ratten, bei denen es nach Gabe von Nitrofen am 11. Tag der Schwangerschaft zur Ausbildung von Zwerchfellhemien gekommen war. Nach Nitrofengabe und Spontangeburt erhielten von insgesamt 151 neugeborenen Ratten (9 Würfe) 88 (5 Würfe) normale Luft, 63 (4 Würfe) Luft mit NO (80 ppm). Die Überlebensrate wurde fünfzehn Minuten nach der Geburt und dann stündlich bis zum Alter von 24 Stunden bestimmt, danach wurden alle Tiere seziert, um Vorhandensein und Ausmaß der Zwerchfellhemien zu dokumentieren. Die beiden Gruppen (mit/ohne NO) unterschieden sich diesbezüglich nicht signifikant. In normaler Luft überlebten 12 der 88 Ratten (14 %) bis, zum Ende des ersten Tages, gegenüber 24 von 63 Ratten (38%) mit NO (p<0,01). Bei 113 der 151 Ratten fand sich bei der Autopsie tatsachlich eine Zwerchfellhernie. Ohne NO überlebten bis dahin 2 von 71 (2,8%), mit NO 8 von 42 (19%) (p<0,01). Bei Tieren mit autoptisch gesicherter Zwerchfellhernie lag die mediane Überlebenszeit mit NO signifikant (p<0,001) höher (2h, Interquartilbereich 2h-15h) als ohne NO (Median/lnterquartilbereich 15 min). Diese Daten lassen den Schluß zu, daß die inhalative NO-Gabe, als einzige therapeutische Maßnahme durchgeführt, im Tiermodell der Nitrofen-induzierten Zwerchfellherme zu einer signifikanten Steigerung der Überlebensrate führt. Es ist allerdings keine Aussage darüber möglich, wieweit ein solcher Einfluß von NO auch bei gleichzeitig durchgeführter maschineller Beatmung besteht.

Key words

Nitric oxide - Congenital diaphragmatic hernia

Schlüsselwörter

NO - Zwerchfellhernie