Morphologic Alterations of the Enteric Nervous System and Deficiency of Non-Adrenergic Non-Cholinergic Inhibitory Innervation in Neonatal Necrotizing Enterocolitis

Abstract

Although damage to intramural nervous tissue should be expected in neonatal necrotizing enterocolitis (NNEC), as the pathology of NNEC is defined by substantial destruction of the bowel wall, only a few studies have considered its implication. Thus, the aim of the study has been to examine morphological alterations of the enteric nervous system (ENS) in intestinal segments affected by NNEC Immunohistochemical methods allowed the demonstration of both neuronal and glial elements and the assessment of an altered localization of non-adrenergic non-cholinergic (NANC) inhibitory mediators within the intramural plexuses.

Intestinal segments from patients with NNEC (n = 8) and control subjects (n = 3) were obtained and submitted to immunohistochemical examination incubating with antibodies against protein gene product (PGP) 9.5, protein S-100, vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and nitric oxide synthase (NOS).

The most severe damage of nervous tissue was found within the plexus mucosus and plexus submucosus internus. The ganglionated plexuses showed a loss ot both glial and nerve cells with various stages of cell deterioration and the formation of central lesions within the myenteric ganglia. The observed neuropathologic changes correspond to the group of acquired segmental hypoganglionosis.

Specimens from patients with NNEC were also characterized by an absence of immunoreactive VIP and NOS in the plexus submucosus and within the circular muscle layer. The deficiency in NANC inhibitory innervation may contribute to the formation of functional obstructions following acute NNEC. Furthermore, it is likely that the neuropathological lesions induced in early stages of NNEC may result in dysfunctional intestinal motility facilitating intraluminal bacterial overgrowth and translocation, and therefore, possibly promote the self-perpetuating pathophysiologic cycle culminating in progressive NNEC.

As an additional finding, two patients with NNEC showed typical features of intestinal neuronal dysplasia (IND). The association of NNEC and IND is reviewed in the literature and possible causalitites are discussed.

Zusammenfassung

Die neonatale nekrotisierende Enterokolitis (NNEC) ist pathologisch gekennzeichnet durch eine ausgedehnte Zerstörung der Darmwand. Obwohl damit einhergehend eine Schädigung von intramuralem Nervengewebe zu erwarten ist, blieb dieser Aspekt bislang weitestgehend unberücksichtigt. Deshalb hatte vorliegende Arbeit zum Ziel, die morphologischen Veränderungen des enterischen Nervensystems (ENS) an von NNEC betroffenen Därmabschnitten zu untersuchen. Immunohistochemische Methoden erlaubten die Beurteilung sowohl neuronaler als auch glialer Elemente sowie die veränderte Lokalisation von nonadrenergen, non-cholinergen (NANC) inhibitorischen Mediatoren innerhalb der intramuralen Nervengeflechte.

Darrnabschnitte von Patienten mit NNEC (n = 8) und von Kontrollpatienten (n = 3) wurden für immunohistochemische Untersuchungen aufgearbeitet und mit Antikörpern gegen Protein Gene Product (PGP) 9,5, Protein S-100, Vasoaktives Intestinales Polypeptid (VIP) und Stickstoffmonoxyd-Synthase (NOS) inkubiert.

Die Nervengewebsschädigungen zeigten sich am ausgeprägtesten innerhalb des Plexus mucosus und Plexus submucosus internus. Die ganglionären Plexus wiesen einen Verlust sowohl an Gliazellen als auch an Nervenzellen auf mit verschiedenen Zelluntergangsstadien und der Bildung von zentralen Defekten innerhalb der myenterischen Ganglien. Die beobachteten neuropathologischen Veränderungen lassen sich der Gruppe der erworbenen segmentalen Hypoganglionosen zuordnen.

Das Untersuchungsmaterial von Patienten mit NNEC war zudem durch fehlende Immunreaktivität für VIP und NOS im Plexus submucosus externus und innerhalb der Ringmuskelschicht gekennzeichnet. Ein Verlust der NANC-inhibitorischen Innervation könnte zur Ausbildung funktioneller Obstruktionen in der Folge einer akuten NNEC beitragen. Darüber hinaus ist es vorstellbar, daß die hervorgerufenen neuropathologischen Schädigungen bereits in frühen Stadien der NNEC zu einer gestörten intestinalen Motilität führen, die eine intraluminäre bakterielle Übersiedlung und Translokation begünstigt. Damit können sie an dem sich verselbständigenden pathophysiologischen Kreislauf, der zur fortgeschrittenen NNEC führt, beteiligt sein.

Bemerkenswerterweise zeigten zwei Patienten zusätzlich die typischen Merkmale einer intestinalen neuronalen Dysplasie (IND) auf. Die Assoziation von NNEC und IND wird anhand der Literatur beleuchtet, mögliche Kausalbeziehungen werden diskutiert.

Key words

Necrotizing enterocolitis - Enteric nervous system - Immunohistochemistry - Hypoganglionosis - Intestinal neuronal dysplasia - Non-adrenergic non-cholinergic innervation

Schlüsselwörter

Nekrotisierende Enterokolitis - Enterisches Nervensystem - Immunhistochemie - Hypoganglionose - Intestinale neuronale Dysplasie - Non-adrenerge non-cholinerge Nerven