Meta- and Para-Difunctionalization of Arenes via an Ortho-Magnesiation and a Subsequent Sulfoxide-Magnesium Exchange

Abstract

Highly functionalized 1,2,4-trisubstituted arenes can be prepared on large scale by a two-step sequence, triggered by an aryl sulfoxide­ group. In the first step, the sulfoxide moiety acts as a metalation directing group, allowing a smooth magnesiation with tmpMgCl˙LiCl. After a quenching reaction with an electrophile, the resulting sulfoxide is converted with i-PrMgCl˙LiCl into a second magnesium reagent (sulfoxide-magnesium exchange), which can be trapped with various electrophiles. The highly chemoselective tmpMgCl˙LiCl and i-PrMgCl˙LiCl are compatible with a broad range of functional groups (FG = F, Cl, CF₃, CN, CO₂ t-Bu, alkynyl).

Key words

metalation - ortho-magnesiation - sulfoxide-magnesium exchange - polyfunctional Grignard reagents

References

• 1a Kleemann A. Engel J. Kutscher B. Reichert D. Pharmaceutical Substances   Georg Thieme Verlag; Stuttgart: 2001. 
• 1b Valeur B. Molecular Fluorescence   Wiley-VCH; Weinheim: 2002. 
• 1c Hartung CG. Snieckus V. In Modern Arene Chemistry   Astruc D. Wiley-VCH; Weinheim: 2002.  p.330 
• 1d Schlosser M. Organometallics in Synthesis: A Manual   Schlosser M. Wiley; Chichester: 2002.  p.1 
• 1e Knochel P. Handbook of Functionalized Organometallics   Knochel P. Wiley-VCH; Weinheim: 2005. 
• 2a Eaton PE. Lee CH. Xiong Y. J. Am. Chem. Soc.  1989,  111:  8016 
• 2b Clososki GC. Rohbogner CJ. Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.  2007,  46:  7681 
• 3a Rieke RD. Science  1989,  246:  1260 
• 3b Rieke RD. Hanson MV. Tetrahedron  1997,  53:  1925 
• 3c Lee J. Velarde-Ortiz R. Guijarro A. Wurst JR. Rieke RD. J. Org. Chem.  2000,  65:  5428 
• 3d Krasovskiy A. Malakhov V. Gavryushin A. Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.  2006,  45:  6040 
• 3e Piller FM. Appukkuttan P. Gavryushin A. Helm M. Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  6802 
• 4a Knochel P. Dohle W. Gommermann N. Kneisel FF. Kopp F. Korn T. Sapountzis I. Vu V.-V. Angew. Chem. Int. Ed.  2003,  42:  4302 
• 4b Krasovskiy A. Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  3333 
• 4c Ren H. Krasovskiy A. Knochel P. Org. Lett.  2004,  6:  4215 
• 4d Ren H. Krasovskiy A. Knochel P. Chem. Commun.  2005,  543 
• 4e Kopp F. Knochel P. Org. Lett.  2007,  9:  1639 
• 4f Kopp F. Wunderlich S. Knochel P. Chem. Commun.  2007,  2075 
• 5a Oae S. Kawai T. Furukawa N. Tetrahedron Lett.  1984,  25:  69 
• 5b Kawai T. Furukawa N. Tetrahedron Lett.  1984,  25:  2549 
• 5c Furukawa N. Shibutani T. Fujihara H. Tetrahedron Lett.  1989,  30:  7091 
• 5d Shibutani T. Fujihara H. Furukawa N. Tetrahedron Lett.  1991,  32:  2943 
• 5e Uenishi J. Yamamoto A. Takeda T. Wakabayashi S. Oae S. Heteroat. Chem.  1992,  3:  73 
• 6a Hoffmann RW. Hölzer B. Knopff O. Harms K. Angew. Chem. Int. Ed.  2000,  39:  3072 
• 6b Satoh T. Akita K. Chem. Pharm. Bull.  2003,  51:  181 
• 6c Sugiyama S. Shimizu H. Satoh T. Tetrahedron Lett.  2006,  47:  8771 
• 6d Ferber B. Kagan HB. Adv. Synth. Catal.  2007,  349:  493 
• 6e Brebion F. Goddard J.-P. Fensterbank L. Malacria M. Org. Lett.  2008,  10:  1917 
• 7a Guillaneux D. Kagan HB. J. Org. Chem.  1995,  60:  2502 
• 7b Kloetzing RJ. Knochel P. Tetrahedron: Asymmetry  2006,  17:  116 
• 7c Thaler  T. Geittner  F. Knochel P. Synlett  2007,  2655 
• 8 Quesnelle C. Iihama T. Aubert T. Terrier H. Snieckus V. Tetrahedron Lett.  1992,  33:  2625 
• 9a Krasovskiy A. Krasovskaya V. Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.  2006,  45:  2958 
• 9b Lin W. Baron O. Knochel P. Org. Lett.  2006,  8:  5673 
• 9c Rohbogner CJ. Clososki GC. Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.  2007,  46:  7681 
• 10 Rauhut CB. Melzig L. Knochel P. Org. Lett.  2008,  10:  3891 
• 11a Negishi E. Valente LF. Kobayashi M. J. Am. Chem. Soc.  1980,  102:  3298 
• 11b Negishi E. Acc. Chem. Res.  1982,  15:  340 
• 11c Negishi E. Quian M. Zeng F. Anastasia L. Babinski D. Org. Lett.  2003,  5:  1597 
• 11d Zeng X. Quian M. Hu Q. Negishi E. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  2259 
• 12a Villieras J. Rambaud M. Synthesis  1982,  924 
• 12b Villieras J. Rambaud M. Org. Synth.  1988,  66:  220 
• 13 Peyronneau M. Roques N. Mazieres S. Le Roux C. Synlett  2003,  631 
• 14a Brewster RQ. Schroeder W. Org. Synth.  1943,  19:  79 
• 14b Jendralla H. Chen L. Synthesis  1990,  827