Management of Patients with Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma

Abstract

The heredity of medullary thyroid carcinoma within MEN2 syndrome is caused by heterozygous germline mutations in the RET proto-oncogene. Since MEN2-associated mutations involve only hot spots, the molecular genetic analysis of the RET proto-oncogene constitutes the perfect tool for the diagnosis of MEN2, being thus considered the standard method.

The molecular genetic screening for MEN2-associated RET germline mutations should be carried out in all patients with an apparently sporadic medullary thyroid carcinoma or pheochromocytoma. This testing needs to include exons 10, 11, and 13 to 16 of the RET proto-oncogene.

Such investigations are aimed at identifying an index person of a new MEN2 family. The detection of such a RET germline mutation is the basis for predictive molecular genetic testing within an affected family, and allows the exclusion or identification of gene carriers. For these family members at risk, prophylactic total thyroidectomy is recommended as a curative procedure, according to a risk-adapted, genetically based treatment algorithm. The management of such affected families should be always complemented by oncological and genetic counselling.

Résumé

L'hérédité du carcinome médullaire de la thyroïde dans le syndrome MEN2 est liée à une mutation hétérozygote du proto oncogène RET. Les mutations associées à MEN2 concernent seulement des hot spots, l'analyse génétique moléculaire du proto oncogène RET constitue l'outil parfait pour le diagnostic de MEN2 et est considéré comme la méthode standard. L'analyse en génétique moléculaire de MEN2 associée à des mutations RET doit être réalisée chez tous les patients avec un carcinome médullaire de la thyroïde apparemment sporadique ou avec un phéochromocytome. Ce test nécessite d'inclure les exons 10, 11 et 13 à 16 du proto oncogène RET.

De telles investigations ont pour but d'identifier un patient index d'une nouvelle famille MEN2. La détection de telles mutations de RET est la base pour tester la génétique moléculaire dans une famille affectée et permet l'exclusion ou l'identification des porteurs du gène. Pour les membres de cette famille à risque, une thyroïdectomie totale prophylactique est recommandée comme traitement. Le management de telles familles doit toujours être associé à un conseil oncologique et génétique.

Resumen

La herencia del carcinoma medular del tiroides dentro del síndrome MEN2 es debida a mutaciones heterizogotas del proto-oncogen RET de la línea germinal. Debido a que las mutaciones asociadas a MEN2 sólo afectan a manchas calientes, el análisis molecular genético del proto-oncogen RET constituye el instrumento perfecto para el diagnóstico de la entidad por lo que es considerado un procedimiento de uso clínico.

Deben hacerse screening molecular para mutaciones de RET en la línea germinal de pacientes con carcinoma medular del tiroides esporádico o feocromocitoma. Esta prueba necesita incluir los exones 10, 11 y 13 a 16 del protooncogen RET.

Esta investigación intenta identificar miembros afectos en la familia con MEN2. La detección de esta mutación germinal RET es la base de la predicción de las familias afectas y permite excluir o identificar los portadores. Para los miembros de la familia a riesgo se recomienda una tiroidectomía total profiláctica como procedimiento curativo de acuerdo con un algoritmo de riesgo basado en la genética. El tratamiento de estas familias debe ser siempre complementado con consejo genético y oncológico.

Zusammenfassung

Die Vererbung des medullären Schilddrüsenkarzinoms im Rahmen eines MEN2-Syndroms basiert auf heterozygoten Keimbahnmutationen des RET-Protoonkogens. Diese Mutationen sind an sogenannten Hot Spots des Gens nachzuweisen und stellen damit eine ideale Grundlage für eine molekulargenetische Diagnostik dar, die folglich als Standardmethode in der Diagnostik eines MEN2-Syndroms angesehen wird.

Die molekulargenetische Diagnostik hinsichtlich einer MEN2-assoziierten RET-Keimbahnmutation soll bei allen Patienten mit einer angenommenen sporadischen Form eines medullären Schilddrüsenkarzinoms oder Phäochromozytoms durchgeführt werden. In die Analyse müssen dabei die Exons 10, 11 und 13 bis 16 einbezogen werden.

Die Identifizierung von so genannten Indexpersonen einer neuen MEN2-Familie stellt die Grundlage für die prädiktive molekulargenetische Diagnostik innerhalb der betroffenen Familie dar. Diese hat zum Ziel, Risikopersonen in den Familien nachzuweisen, denen dann die prophylaktische totale Thyreoidektomie als kurative Behandlung angeboten wird. Die Operation erfolgt entsprechend den Empfehlungen eines risikoadaptierten, allein auf genetischen Daten basierenden Behandlungsregimes. Die Betreuung der betroffenen Familien muss von einer onkologischen sowie humangenetischen Beratung begleitet sein.

Key words

Mutation - RET proto-oncogene - endocrinology - prophylaxis - surgery

Mots-clés

Mutation - proto oncogène RET - endocrinologie - prophylaxie - chirurgie

Palabras clave

RET - proto-oncogen - tiroides - mutación - profilaxis - cirugía - endocrinología

Schlüsselwörter

Mutation - RET-Protoonkogen - Endokrinologie - Prophylaxe - Chirurgie

References

• 1 Angrist M, Bolk S, Thiel B, Puffenberger E G, Hofstra R M, Buys C HCM, Cass D T, Chakravarti A. Mutation analysis of the RET receptor tyrosine kinase in Hirschsprung disease.  Hum Mol Genet. 1995;  4 821-830
• 2 Attie T, Pelet A, Edery P, Eng C, Mulligan L M, Amiel J, Boutrand L, Beldjord C, Nihoul-Fékété C, Munnich A, Ponder B AJ, Lyonnet S. Diversity of RET proto-oncogene mutations in familial and sporadic Hirschsprung disease.  Hum Mol Genet. 1995;  4 1381-1386
• 3 Baloh R H, Tansey M G, Lampe P A, Fahrner T J, Enomoto H, Simburger K S, Leitner M L, Araki T, Johnson Jr E M, Milbrandt J. Artemin, a novel member of the GDNF ligand family, supports peripheral and central neurons and signals through the GFRα3-RET receptor complex.  Neuron. 1998;  21 1291-1302
• 4 Berndt I, Reuter M, Saller B, Frank-Raue K, Groth P, Grußendorf M, Raue F, Ritter M, Höppner W. A new hot spot for mutations in the RET proto-oncogene causing familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2 A.  J Clin Endocrinol Metab. 1998;  83 770-774
• 5 Blank R D, Sklar C A, Dimich A B, LaQuaglia M P, Brennan M F. Clinical presentation and Ret proto-oncogene mutations in seven multiple endocrine neoplasia type 2 kindreds.  Cancer. 1996;  78 1996-2003
• 6 Blaugrund J E, Johns M M, Eby Y J, Ball D W, Baylin S B, Hruban R H, Sidransky D. RET proto-oncogene mutations in inherited and sporadic medullary thyroid cancer.  Hum Mol Genet. 1994;  3 1895-1897
• 7 Borrego S, Eng C, Sanchez B, Saez M E, Navarro E, Antinolo G. Molecular analysis of the ret and GDNF genes in a family with multiple endocrine neoplasia type 2 A and Hirschsprung disease.  J Clin Endocrinol Metab. 1998;  83 3361-3364
• 8 Borrego S, Saez M E, Ruiz A, Gimm O, Lopez-Alonso M, Antinolo G, Eng C. Specific polymorphisms in the RET proto-oncogene are over-represented in patients with Hirschsprung disease and may represent loci modifying phenotypic expression.  J Med Genet. 1999;  36 771-774
• 9 Borrego S, Ruiz A, Saez M E, Gimm O, Gao X, Lopez-Alonso M, Hernandez A, Wright F A, Antinolo G, Eng C. RET genotypes comprising specific haplotypes of polymorphic variants predispose to isolated Hirschsprung disease.  J Med Genet. 2000;  37 572-578
• 10 Borrello M G, Smith D P, Pasini B, Bongarzone I, Greco A, Lorenzo M J, Arighi E, Miranda C, Eng C, Alberti L, Bocciardi R, Mondellini P, Scopsi L, Romeo G, Ponder B AJ, Pierotti M A. RET activation by germline MEN2A and MEN2B mutations.  Oncogene. 1995;  11 2419-2427
• 11 Borst M J, VanCamp J M, Peacock M L, Decker R A. Mutational analysis of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with Hirschsprung's disease.  Surgery. 1995;  117 386-391
• 12 Brandi M L, Gagel R F, Angeli A, Bilezikian J P, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri R G, Libroia A, Lips C JM, Lombardi G, Manelli M, Pacini F, Ponder B AJ, Raue F, Skogseid B, Tamburano G, Thakker R V, Thompson N W, Tomasetti P, Tonelli F, Wells Jr S A, Marx S J. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 5658-5671
• 13 Brooks-Wilson A R, Smailus D E, Goodfellow P J. A cluster of CpG islands at D10S94, near the locus responsible for multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A).  Genomics. 1992;  13 339-343
• 14 Carlomagno F, De Vita G, Berlingieri M T, de Franciscis, Melillo R M, Colantuoni V, Kraus M H, Di Fiore P P, Fusco A, Santoro M. Molecular heterogenity of RET loss of function in Hirschsprung's disease.  EMBO J. 1996;  15 2717-2725
• 15 Caron P, Attie T, David D, Amiel J, Brousset F, Roger P, Munnich A, Lyonnet S. C618 R mutation in exon 10 of the Ret proto-oncogene in a kindred with multiple endocrine neoplasia type 2 A and Hirschsprung diease.  J Clin Endocrinol Metab. 1996;  81 2731-2733
• 16 Chappuis-Flament S, Pasini A, De Vita G, Segouffin-Cariou C, Fusco A, Attie T, Lenoir G M, Santoro M, Billaud M. Dual effect on the RET receptor of MEN 2 mutations affecting specific extracytoplasmic cysteines.  Oncogene. 1998;  17 2851-2861
• 17 Chretien P, Blanchard L, Gaboury L, Lacroix A, Verdy M, Villeneuve L. Cosegregation of Hirschsprung disease (HSCR) and a Ret mutation in a French Canadian family with MEN-2 A.  Am J Hum Genet. 1994;  55 A357
• 18 Cohen M S, Phay J E, Albinson C, DeBenedetti M K, Skinner M A, Laimore T C, Doherty G M, Balfe D M, Wells S A, Moley J F. Gastrointestinal manifestation of multiple endocrine neoplasia type 2.  Ann Surg. 2002;  235 648-655
• 19 Davenport M P, Ward R L, Hawkins N J. The null oncogene hypothesis and protection from cancer.  J Med Genet. 2002;  39 12-15
• 20 Decker R A, Peacock M L, Watson P. Hirschsprung disease in MEN 2 A: increased spectrum of RET exon 10 genotypes and strong genotype-phenotype correlation.  Hum Mol Genet. 1998;  7 129-134
• 21 Dralle H, Gimm O, Simon D, Frank-Raue K, Görtz G, Niederle B, Wahl Koch R AB, Walgenbach S, Hampel R, Ritter M M, Spelsberg F, Heiss A, Hinze R, Höppner W. Prophylactic thyroidectomy in 75 children and adolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience.  World J Surg. 1998;  22 744-751
• 22 Edery P, Lyonnet S, Mulligan L M, Pelet A, Dow E, Abel L, Holder S, Nihoul-Fékété C, Ponder B A, Munnich A. Mutations of the RET proto-oncogene in Hirschsprung's disease.  Nature. 1994;  367 378-379
• 23 Eng C. The RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung's disease.  New Engl J Med. 1996;  335 943-951
• 24 Fitze G, Schreiber M, Kuhlisch E, Schackert H K, Roesner D. Association of RET protooncogene codon 45 polymorphism with Hirschsprung disease.  Am J Hum Genet. 1999;  65 1469-1473
• 25 Fitze G, Cramer J, Ziegler A, Schierz M, Schreiber M, Kuhlisch E, Roesner D, Schackert H K. Association between c135 G/A genotypes and RET proto-oncogene germline mutations and phenotype of Hirschsprung's disease.  Lancet. 2002;  359 1200-1205
• 26 Fitze G, Schierz M, Bredow J, Saeger H D, Roesner D, Schackert H K. Various penetrance of familial medullary thyroid carcinoma in patients with RET proto-oncogene codon 790/791 germline mutations.  Ann Surg. 2002;  236 570-575
• 27 Fitze G, Appelt H, König I R, Görgens H, Stein U, Walther W, Gossen M, Schreiber M, Ziegler A, Roesner D, Schackert H K. Functional haplotypes of the RET proto-oncogene promoter are associated with Hirschsprung disease (HSCR).  Hum Mol Genet. 2003;  12 3207-3214
• 28 Fitze G, Schreiber M, Hohenberger W, Hümmer H P, Roesner D, Schackert H K. Interaction of RET proto-oncogene codon 609 germline mutations with RET haplotypes characterized by c. 135 G > A alleles modifying MEN 2 A or HSCR phenotypes.  Am J Med Genet. DOI: 10.1002/ajung.a30230
• 29 Frohnauer M K, Decker R A. Update on the MEN 2 A c804 RET mutation: is prophylactic thyroidectomy indicated?.  Surgery. 2000;  128 1052-1058
• 30 Gardner E, Papi L, Easton D F, Cummings T, Jackson C E, Kaplan M, Love D R, Mole S E, Moore J K, Mulligan L M, Norum R A, Ponder M A, Reichlin S, Stall G, Telenius H, Telenius-Berg M, Tunnacliffe A, Ponder B AJ. Genetic linkage studies map the multiple endocrine neoplasia type 2 loci to a small interval on chromosome 10 q11. 2.  Hum Mol Genet. 1993;  2 241-246
• 31 Gill J R, Reyes-Mugica M, Iyengar S, Kidd K K, Touloukian R J, Smith C, Keller M S, Genel M. Early presentation of metastatic medullary cancer on multiple endocrine neoplasia, type IIA: implications for therapy.  J Pediatr. 1996;  129 459-464
• 32 Gimm O, Niederle B A, Weber T, Bockhorn M, Ukkat J, Brauckhoff M, Thang P N, Frilling A, Klar E, Niederle B, Dralle H. RET proto-oncogene mutations affecting codon 790/791: a mild form of multiple endocrine neoplasia 2 A?.  Surgery. 2002;  132 952-959
• 33 Hahn M, Bishop J. Expression pattern of Drosophila ret suggests a common ancestral origin between the metamorphosis precursors in insect endoderm and the vertebrate enteric neurons.  Proc Natl Acad Sci USA. 2001;  98 1053-1058
• 34 Hofstra R M, Landsvater R M, Ceccherini I, Stulp R P, Stelwagen T, Luo Y, Pasini B, Höppener J WM, Ploos van Amstel H K, Romeo G, Lips C JM, Buys C HCM. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2 B and sporadic medullary thyroid carcinoma.  Nature. 1994;  367 375-376
• 35 Hofstra R. Minisymposium: Multiple endocrine neoplasia type 1.  J Intern Med. 1998;  243 abstract 231
• 36 Huang S C, Koch C A, Vortmeyer A O, Pack S D, Lichtenauer D U, Mannan P, Lubensky I A, Chrousos G P, Gagel R F, Pacak K, Zhuang Z. Duplication of the mutant RET allele in trisomy 10 or loss of the wild-type allele in multiple enocrine neoplasia type 2-associated pheochromocytoma.  Cancer Res. 2000;  60 6223-6226
• 37 Huang S C, Torres-Cruz J, Pack S D, Koch C A, Vortmeyer A O, Mannan P, Lubensky I A, Gagel R F, Zhuang Z. Amplification and overexpression of mutant RET in multiple endocrine neoplasia type 2-associated medullary thyroid carcinoma.  J Clin Endocrinol Metab. 2003;  88 459-463
• 38 Ito S, Iwashita T, Asai N, Murakami H, Iwata Y, Sobue G, Takahashi M. Biological properties of Ret with cysteine mutations correlate with multiple endocrine neoplasia type 2 A, familial medullary thyroid carcinoma, and Hirschsprung's disease phenotype.  Cancer Res. 1997;  57 2870-2872
• 39 Kambouris M, Jackson C E, Feldmen G L. Diagnosis of multiple endocrine neoplasia (MEN) 2 A, 2 B and familial medullary thyroid cancer (FMTC) by multiplex PCR and heteroduplex analysis of RET proto-oncogene mutations.  Hum Mutat. 1996;  8 64-70
• 40 Kitamura Y, Goodfellow P J, Shimizu K, Nagahama M, Ito K, Kitagawa W, Akasu H, Takami H, Tanaka S, Wells Jr S A. Novel germline RET proto-oncogene mutations associated with medullary thyroid carcinoma (MTC): mutation analysis in Japanese patients with MTC.  Oncogene. 1997;  14 3103-3106
• 41 Maniè S, Santoro M, Fusco A, Billaud M. The RET receptor: Function in development and dysfunction in congenital malformation.  Trends Genet. 2001;  17 580-589
• 42 Marsh D J, Robinson B G, Andrew S, Richardson A L, Pojer R, Schnitzler M, Mulligan L M, Hyland V J. A rapid screening method for the detection of mutations in the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 A and familial medullary thyroid carcinoma families.  Genomics. 1994;  23 477-479
• 43 Marsh D J, Andrew S D, Eng C, Learoyd D L, Capes A G, Pojer R, Richardson A-L, Houghton C, Mulligan L M, Ponder B AJ, Robinson B G. Germline and somatic mutations in an Oncogene: RET mutations in inherited medullary thyroid carcinoma.  Cancer Res. 1996;  56 1241-1243
• 44 McMahon R, Mulligan L M, Healey C S, Payne S J, Ponder M, Ferguson-Smith M A, Barton D E, Ponder B A. Direct, non-radioactive detection of mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 A families.  Hum Mol Genet. 1994;  3 643-646
• 45 Mole S E, Mulligan L M, Healey C S, Ponder B AJ, Tunnacliffe A. Localization of the gene for multiple endocrine neoplasia type 2 A to a 480 kb region in chromosome band 10 q11. 2.  Hum Mol Genet. 1993;  2 247-252
• 46 Mulligan L M, Kwok J B, Healey C S, Elsdon M J, Eng C, Gardner E, Love D R, Mole S E, Moore J K, Papi L, Ponder M A, Telenius H, Tunnacliffe A, Ponder B A. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 A.  Nature. 1994;  363 458-460
• 47 Mulligan L M, Eng C, Attie T, Lyonnet S, Marsh D, Hyland V J, Robinson B G, Frilling A, Verellen-Dumoulin C, Safar A, Venter D J, Munnich A, Ponder B AJ. Diverse phenotype associated with exon 10 mutations of the RET proto-oncogene.  Hum Mol Genet. 1994;  3 2163-2167
• 48 Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V, Franc S, Chabrier G, Baldet L, Maes B, Savagner F, Giraud S, Bezieau S, Kottler M L, Morange S, Conte-Devolx B. Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET mutations: phenotype-genotype relationship in a large series of patients.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 3747-3753
• 49 Pasini B, Hofstra R MW, Yin L, Bocciardi R, Santamaria G, Grootscholten P M, Ceccherini I, Patrone G, Priolo M, Buys C HCM, Romeo G. The physical map of the human RET proto-oncogene.  Oncogene. 1995;  11 1737-1743
• 50 Pasini A, Geneste O, Legrand P, Schlumberger M, Rossel M, Fournier L, Rudkin B B, Schuffenecker I, Lenoir G M, Billaud M. Oncogenic activation of RET by two distinct FMTC mutations affecting the tyrosine kinase domain.  Oncogene. 1997;  15 393-402
• 51 Pasini B, Rossi R, Ambrosio Zatelli M RMC, Gullo M, Gobbo M, Collini P, Aiello A, Pansini G, Trasforini G, Uberti E C. RET mutation profile and variable clinical manifestation in a family with multiple endocrine neoplasia type 2 A and Hirschsprung's disease.  Surgery. 2002;  131 373-381
• 52 Pelet A, Geneste O, Edery P, Pasini A, Chappuis S, Attie T, Munnich A, Lenoir G, Lyonnet S, Billaud M. Various mechanisms cause RET-ligand signaling defects in Hirschsprung's disease.  J Clin Invest. 1998;  101 1415-1423
• 53 Peretz H, Luboshitsky R, Baron E, Bitot A, Gershoni R, Usher S, Grynberg E, Yakobson E, Graff E, Lapidot M. Cys 618 Arg mutation in the RET proto-oncogene associated with familial medullary thyroid carcinoma and maternally transmitted Hirschsprung's disease suggesting a role for imprinting.  Hum Mutat. 1997;  10 155-159
• 54 Punales M K, Graf H, Gross J L, Maia A L. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome.  J Clin Endocr Metab. 2003;  88 2644-2649
• 55 Robledo M, Gil L, Pollan M, Cebrian A, Ruiz S, Azanedo M, Benitez J, Menarguez J, Rojas J M. Polymorphisms G691 S/S904 S of RET as genetic modifiers of MEN 2 A.  Cancer Res. 2003;  63 1814-1817
• 56 Romeo G, Ronchetto P, Luo Y, Barone V, Seri M, Ceccherini I, Pasini B, Bocciardi R, Lerone M, Kääriäinen H, Martuciello G. Point mutations affecting the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in Hirschsprung's disease.  Nature. 1994;  367 377-378
• 57 Romeo G, Ceccherini I, Celli J, Priolo M, Betsos N, Bonardi G, Seri M, Yin L, Lerone M, Jasonni V, Martucciello G. Association of multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschsprung disease.  J Intern Med. 1998;  243 515-520
• 58 Santoro M, Carlomagno F, Romano A, Bottaro D P, Dathan N A, Grieco M, Fusco A, Vecchio G, Matoskova B, Kraus M H, Di Fiore P P. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN 2 A and MEN 2 B.  Science. 1995;  267 381-383
• 59 Schuffenecker I, Billaud M, Calender A, Chambe B, Ginet N, Calmettes C, Modigliani E, Lenoir G M. RET proto-oncogene mutations in French MEN 2 A and FMTC families.  Hum Mol Genet. 1994;  3 1939-1943
• 60 Schuffenecker I, Ginet N, Goldgar D, Eng C, Chambe B, Boneu A, Houdent C, Pallo D, Schlumberger M, Thivolet C, Lenoir G M. Prevalence and parental origin of de novo RET mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 A and familial medullary thyroid carcinoma. Le Groupe d'Etude des Tumeurs a Calcitonine.  Am J Hum Genet. 1997;  60 233-237
• 61 Schuringa J J, Wojtachnio K, Hagens W, Vellenga E, Buys C HCM, Hofstra R, Kruijer W. MEN2A - RET-induced cellular transformation by activation of STAT3.  Oncogene. 2001;  20 5350-5358
• 62 Seri M, Yin L, Barone V, Bolino A, Celli I, Bocciardi R, Pasini B, Ceccherini I, Lerone M, Kristofferson U, Larsson L T, Casasa J M, Cass D T, Abramowicz M J, Vanderwinden J M, Kravcenkiene I, Baric I, Silengo M, Martuciello G, Romeo G. Frequency of RET mutations in long- and short-segment Hirschsprung disease.  Hum Mutat. 1997;  9 243-249
• 63 Takahashi M, Ritz J, Cooper G M. Activation of a Novel Human Transforming Gene, ret, by DNA Rearrangement.  Cell. 1985;  42 581-588
• 64 Takahashi M, Iwashita T, Santoro M, Lyonnet S, Lenoir G M, Billaud M. Co-segregation of MEN 2 and Hirschsprung's disease: The same mutation of RET with Gain and Loss-of-function?.  Hum Mutat. 1999;  13 331-336
• 65 Wells S A, Chi D D, Toshima D, Dehner L P, Coffin C M, Darton B, Ivanovitch J L, DeBenedetti M K, Dilley W G, Moley J F, Norton J A, Donis-Keller H. Predictive DNA testing and prophylactic thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2 A.  Ann Surg. 1994;  200 237-250
• 66 van Heurn L WE, Schaap C, Sie G, Haagen A AM, Gerver W J, Freling G, van Amstel P HK, Heinemann E. Predictive DNA testing for multiple endocrine neoplasia 2: a therapeutic challenge of prophylactic thyroidectomy in very young children.  J Pediatr Surg. 1999;  34 568-571