Mitochondrial Myopathy (Complex I Deficiency) Associated with Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction

Abstract

We report a patient presenting with severe muscular impairment and chronic intestinal pseudo-obstruction (CIP) at the age of eight months. Due to the aggravated symptoms, assisted ventilation, an ileostomy and total parenteral nutrition were required. Later on, the patient developed a locked-in syndrome (Leigh's subacute necrotising encephalomyelopathy) and finally died due to recurrent pneumonia and chronic renal failure.

The assessment of muscle biopsies revealed a moderate single-fibre type II atrophy, a variation of muscle fibre calibre with focal fatty degeneration and a decreased reactivity of cytochrome-c oxidase. Although ragged red fibres had not been found, mitochondrial enzyme activities were markedly decreased with the lowest residual activity detected for NADH : Q₁ oxidoreductase and NADH : O₂ oxidoreductase (complex I deficiency), thereby confirming the diagnosis of mitochondrial myopathy. A molecular genetic analysis could not identify known mutations of mitochondrial DNA. Gastrointestinal full-thickness biopsies revealed myenteric hypoganglionosis of the colon and stomach and hyperplasia of the submucosal plexus of the ileum. Some of the intestinal smooth muscle cells displayed bulbous protrusions filled with lateralised mitochondria.

Mitochondrial myopathies are known to be associated with a variety of clinical syndromes including CIP. However, in contrast to previous reports in which CIP has been attributed to visceral intestinal myopathies, the present case is characterised by neuronal intestinal malformations. Therefore, a mitochondrial myopathy associated with CIP requires a subtle assessment of both the intestinal smooth muscle and the enteric nervous system to identify the underlying pathology.

Résumé

Nous rapportons le cas d'un patient présentant une altération musculaire sévère avec une pseudo-obstruction intestinale chronique à l'âge 8 mois. Due à une aggravation des symptômes ventilatoires, une iléostomie et une nutrition parentérale totale étaient nécessaires. Plus tard, le patient développa un syndrome (encéphalo-myélopathie nécrosante subaiguë de Leigh) et finalement mourut de pneumonie récurrente et d'une insuffisance rénale chronique.

Le bilan musculaire révéla une atrophie modérée des fibres de type II, une dégénération graisseuse des fibres musculaires et une diminution de la réactivité à la cytochrome-coxydase. Bien que les fibres rouges détruits n'aient pas été trouvés, l'activité enzymatique mitochondriale était nettement diminuée avec une activité résiduelle détectée par NADH: Q₁ oxidoreductase et NADH: O₂ oxidoreductase (déficit du complexe I), confirmant de ce fait les diagnostics de myopathie mitochondriale. Une analyse moléculaire génétique ne pouvait pas identifier les mutations connues de l'ADN mitochondrial. Des biopsies gastro-intestinales profondes montraient une hypoganglionose du côlon et de l'estomac, et une hyperplasie du plexus sous-muqueux de l'intestin. Certaines des cellules musculaires lisses intestinales montraient des altérations bulbaires avec des mitochondries latéralisées.

Les myopathies mitochondriales sont connues pour être associées avec un certain nombre de syndromes cliniques incluant la pseudo-obstruction intestinale chronique (CIP). Néanmoins, par rapport aux publications déjà rapportées dans lesquelles CIP a été attribuée à une myopathie intestinale viscérale, la cas présent est caractérisé par une malformation neuronale intestinale. Ainsi, une myopathie mitochondriale associée avec CIP nécessite un bilan à la fois des cellules musculaires lisses de l'intestin et du système nerveux entérique pour identifier la pathologie sous-jacente.

Resumen

Presentamos un paciente con grave afectación muscular y pseudoobstrucción intestinal crónica (CIP) a la edad de 8 meses. Debido a los síntomas graves necesitó ventilación asistida, ileostomía y alimentación parenteral total. Más adelante desarrolló un síndrome de bloqueo (encefalomiopatía necrotizante subaguda de Leigh) y falleció debido a neumonía recidivante y fallo renal crónico.

El estudio de las biopsias musculares reveló una atrofia moderada de fibras tipo II, un calibre de las fibras musculares variable con degeneración grasa focal y una disminución de la reactividad a la citocromo-c-oxidasa. Aunque no se encontraron fibras rojas desgarradas, la actividad de enzimas mitocondriales estaba marcadamente reducida particularmente para NADH : Q1 oxidoreductasa y NADH : O₂ oxidoreductasa (deficiencia del complejo I) con lo que se confirma el diagnóstico de miopatía mitocondrial. Un análisis genético molecular no pudo identificar mutaciones conocidas del DNA mitocondrial. Las biopsias digestivas de pared total revelaron hipoganglionismo mientérico del colon y del estómago e hiperplasia del plexo submucoso en el ileon. Algunas de las células lisas intestinales mostraban protrusiones bulbosas llenas con mitocondrias lateralizadas.

Las miopatías mitocondriales se asocian con una variedad de síndromes clínicos incluyendo CIP. Sin embargo, en contraste con los informes previos en los cuales la CIP se atribuía a miopatías viscerales intestinales, este caso se caracterizó por malformaciones neuronales intestinales. Por lo tanto una miopatía mitocondrial asociada con CIP requiere una evaluación detallada de la musculatura lisa intestinal y del sistema nervioso entérico para identificar la patología subyacente.

Zusammenfassung

Wir berichten über einen Patienten, der im Alter von 8 Monaten mit ausgeprägter Muskelschwäche und chronischer intestinaler Pseudoobstruktion (CIP) vorgestellt wurde. Aufgrund zunehmender Beschwerden musste der Patient beatmet und parenteral ernährt werden und erhielt ein Ileostoma. Im späteren Verlauf entwickelte der Patient ein Locked-in-Syndrom (subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie) und verstarb an rezidivierenden Pneumonien und chronischem Nierenversagen.

In Muskelbiopsien fand sich eine mäßige Einzelfaseratrophie vom Typ II, Muskelfaser-Kaliberschwankungen mit fokaler fettiger Degeneration sowie eine verminderte Cytochrom-C-Oxidase-Reaktivität. Obwohl keine so genannten „ragged red fibres“ vorlagen, waren die Aktivitäten der mitochondrialen Enzyme deutlich herabgesetzt: Die NADH : Q₁ Oxidoreduktase und die NADH : O₂ Oxidoreduktase (Komplex-I-Mangel) zeigten die niedrigsten Restaktivitäten, was die Diagnose einer mitochondrialen Myopathie bestätigte. Molekulargenetisch ließen sich keine bekannten Mutationen mitochondrialer DNA nachweisen. Gastrointestinale Ganzwandbiopsien zeigten eine Hypoganglionose des Plexus myentericus im Kolon und Magen sowie eine Hyperplasie des Plexus submucosus im Ileum. Einige glatte Muskelzellen bildeten kugelförmige Vorwölbungen, in denen sich lateralisierte Mitochondrien befanden.

Mitochondriale Myopathien sind dafür bekannt, dass sie mit einer Vielzahl von klinischen Syndromen - einschließlich einer CIP - auftreten. Im Gegensatz zu früheren Fallberichten, bei denen die CIP durch viszerale intestinale Myopathien bedingt war, zeichnet sich der vorliegende Fall durch neuronale intestinale Fehlbildungen aus. Daher sollte bei dem gemeinsamen Vorliegen von mitochondrialer Myopathie und CIP nicht nur die glatte Darmmuskulatur, sondern auch das enterische Nervensystem histopathologisch abgeklärt werden.

Key words

Chronic intestinal pseudo-obstruction - mitochondrial myopathy · enteric nervous system - electron microscopy

Mots-clés

Pseudo-obstruction intestinale chronique - myopathie mitochondriale - système nerveux entérique - microscopie électronique

Palabras clave

Pseudoobstrucción - intestinal crónica - miopatía mitocondrial - sistema nervioso entérico - micoscopia electrónica

Schlüsselwörter

Chronische intestinale Pseudoobstruktion - mitochondriale Myopathie - enterisches Nervensystem - Elektronenmikroskopie

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